IA Karboplatyna + Radioterapia w nawracającym GBM

Badanie fazy II dotyczące nawracających glejaków wielopostaciowych (GBM) z zastosowaniem jednoczesnej dotętniczej chemioradioterapii karboplatyną.

WSTĘP - Współczesne leczenie guzów mózgu GBM obejmuje leczenie pierwszego rzutu, w którym pacjent poddawany jest zabiegowi chirurgicznemu, po którym następuje kombinacja radioterapii i chemioterapii opartej na temozolomidzie1. Niestety, ten schemat poprawia przeżycie pacjentów tylko nieznacznie, z przeżyciem wolnym od progresji choroby (PFS) wynoszącym 6 miesięcy i całkowitym przeżyciem wynoszącym 14 miesięcy. Glejak wielopostaciowy pozostaje chorobą nieuleczalną, charakteryzującą się nawrotami i postępem choroby. Nie ma ustalonego leczenia drugiego rzutu nawracającego GBM, a najczęściej stosowana (chemioterapia BCNU) daje PFS wynoszący zaledwie 2 miesiące. Jak wykazali badacze, leczenie można znacznie poprawić, omijając ograniczenie środków chemioterapeutycznych (CA) do przekraczania bariery krew-mózg (BBB) ​​i przedostawania się do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Badacze skupili swoje badania na 3 podstawowych aspektach leczenia GBM: 1) alternatywnych metodach dostarczania w celu ominięcia BBB; 2) obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu scharakteryzowania dopływu krwi do guza i przewidywania dostarczania leków do guza; 3) synergiczne oddziaływanie promieniowania i leków platynowych w celu poprawy terapii guzów mózgu. Jest to pierwsze badanie, w którym podjęto próbę połączenia tych 3 aspektów w ramach tego samego projektu.

Alternatywne metody dostarczania, aby ominąć BBB.

Chociaż w laboratorium naukowca przetestowano różne podejścia do ominięcia BBB, najbardziej odpowiednie w klinice jest dotętniczy wlew chemioterapii (IA). Pozwala to ominąć BBB poprzez efekt pierwszego przejścia, co skutkuje miejscowym wzrostem stężenia CA w osoczu nawet 5-krotnie, maksymalizując ekspozycję na lek w ośrodkowym układzie nerwowym. Zmniejsza również ogólnoustrojową dystrybucję CA, zmniejszając w ten sposób toksyczność i skutki uboczne. W ciągu ostatnich 15 lat główny badacz leczył ponad 720 pacjentów za pomocą tego podejścia IA, z których 422 miało glejaka wielopostaciowego. To największa z takich serii. Na podstawie tego rozległego doświadczenia badacze w przekonujący sposób wykazali, że procedura jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Po zastosowaniu karboplatyny IA w nawrocie GBM zaobserwowano odpowiedź u 70% chorych, przeżycie całkowite 22 miesiące + wydłużenie PFS do 5 miesięcy. Stanowi to imponujący wzrost przeżywalności o 9 miesięcy. Nadszedł czas, aby poprawić te wyniki w nadziei na wyleczenie pewnego dnia tego trudnego do leczenia raka; stąd 2 dodatkowe środki omówione poniżej.

Charakterystyka MRI. MRI jest rutynowo stosowane do monitorowania odpowiedzi GBM na leczenie. Może również pomóc nam w kierowaniu leczeniem i przewidywaniu odpowiedzi. Rzeczywiście, badacze opracowali niedawno nową sekwencję MRI, która umożliwia jednoczesny pomiar przepływu krwi w mózgu (CBF), objętości krwi w mózgu (CBV) i przepuszczalności naczyń; wszystkie te surogaty są istotne dla przewidywania dostarczania środków terapeutycznych do guzów OUN. Ta sekwencja została przetestowana i spełnia surowe kryteria jakości. Pomoże to w podjęciu decyzji o tętnicy, do której zostanie podana chemioterapia IA, oraz w przewidywaniu dostarczenia CA i ewentualnie odpowiedzi guza.

Synergistyczne oddziaływanie promieniowania i leków platynowych. Radioterapia jest najskuteczniejszą metodą pojedynczego leczenia guzów GBM, ale kontroluje chorobę tylko przejściowo. Sposobem na poprawę leczenia jest połączenie promieniowania z silnym radiosensybilizatorem. Idealnie nadaje się do tego karboplatyna (Ca), platyna (Pt)7. Nasza grupa wykazała, że ​​dodanie Ca do promieniowania jonizującego spowodowało znacznie więcej pęknięć nici DNA. Stwierdzono, że w wielu liniach komórkowych połączenie radioterapii i wapnia zwiększa śmierć komórek. W modelu mysim badacze zaobserwowali maksymalny efekt przeciwnowotworowy po podaniu Pt-Ca 4 godziny lub 48 godzin przed napromieniowaniem. Ten czas korelował z najwyższymi poziomami Pt związanego z DNA. Jednoczesne leczenie Pt-Ca i radioterapią stanowi powszechną metodę leczenia różnych nowotworów. Niestety, ponieważ ta klasa leków nie przechodzi łatwo przez BBB przy podawaniu standardowymi drogami dożylnymi, nie są one stosowane w leczeniu GBM.

Po latach interdyscyplinarnej współpracy badacze wykazali następujące kluczowe czynniki w naszym przedklinicznym modelu F98-Fischer GBM: 1- zastosowanie drogi IA zwiększyło akumulację Ca w jądrze komórek nowotworowych aż 20-krotnie w porównaniu z droga iv. 2- Podczas testowania 5 różnych związków platyny podawanych do OUN różnymi drogami, radioterapia, IA karboplatyna + radioterapia była zdecydowanie najlepszą metodą terapeutyczną pod względem OS.

CEL - Przeprowadzenie badania klinicznego fazy I/II, w którym: (1) pacjenci z nawracającym GBM będą leczeni nową chemioradioterapią IA Ca. (2) nowa sekwencja MRI zostanie wykorzystana do zmaksymalizowania pozycji cewnika dotętniczego w stosunku do układu naczyniowego pojedynczego guza. Ponadto badacze ocenią, czy sekwencja może służyć jako predyktor dostarczania Ca do OUN, odpowiedzi nowotworu i przeżycia pacjentów. (3) Wykorzystując próbkę guza każdego pacjenta, aby przejść do analizy in vitro poziomów ekspresji pomp efluksowych, poziomów Ca związanych z DNA i promieniowania in vitro połączonego z badaniem śmierci komórek, aby przewidzieć odpowiedź nowotworu in vivo. W ramach tego projektu strukturyzującego i translacyjnego ostatecznym celem badaczy jest spersonalizowanie leczenia GBM dla każdego pacjenta w oparciu o MRI i dane biologiczne in vitro.

HIPOTEZY - (1) IA Ca wykaże silną synergię z promieniowaniem i będzie działać jako silny radiosensybilizator. (2) Analiza danych MRI dotyczących przepływu krwi, objętości i przepuszczalności naczyń pozwoli przewidzieć zakres dostarczania Ca do guza i poziom niedotlenienia wpływający na skuteczność promieniowania. Powinno to zatem pozwolić na przewidywanie odpowiedzi na leczenie. Pomoże to również zmaksymalizować położenie cewnika w drzewie naczyniowym mózgu. (3) Badania penetracji wewnątrzkomórkowej karboplatyny i promieniowania in vitro, jak również ekspresja pomp efluksowych pozwolą przewidzieć skuteczność leczenia i skorelować czasowo wiązanie Ca z DNA z przepływem wejściowym do komórki. Połączenie tych danych pozwoli na skorelowanie odpowiedzi klinicznej i radiologicznej z jakością życia (QOL) oraz dostarczaniem surogatów do infuzji IA i wewnątrzkomórkowej penetracji karboplatyny.

PROJEKT BADANIA: IA karboplatyna i radioterapia — kwalifikują się pacjenci z progresją GBM po pierwszej linii leczenia. W tym badaniu fazy I/II wszyscy pacjenci będą leczeni w przypadku nawrotu; zostanie przeprowadzona operacja cytoredukcji, podczas której zostaną pobrane próbki guza, a następnie połączenie promieniowania i IA Ca. Protokół zwiększania dawki z uwzględnieniem skumulowanej dawki biologicznie skutecznej i znormalizowanej dawki całkowitej zostanie wykorzystany do określenia optymalnej dawki ponownego napromieniania pod względem akceptowalnej toksyczności i skuteczności. Będziemy używać 10 frakcji promieniowania przez 2 tygodnie. Pozwoli to na skorzystanie z ochronnych efektów frakcjonowania (naprawa prawidłowych tkanek), będąc jednocześnie tolerowanym w zachowaniu QOL. Schemat eskalacji od 1,5 Gy/frakcję do 3,5 Gy/frakcję pozwoli nam kontrolować neurotoksyczność. Pomiędzy każdą eskalacją zaplanowano 12-tygodniowy okres obserwacji w celu wykrycia niepożądanej toksyczności. Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z powszechnymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute (NCI), a stopień III lub IV zostanie uznany za istotny. Do czasu wystąpienia takiej toksyczności pacjent zostanie wycofany z badania. Co więcej, 3 przypadki toksyczności stopnia III lub IV zatrzymają plan eskalacji. Wcześniejszy poziom dawki promieniowania zostanie wówczas uznany za ustalony bezpieczny poziom i 10 kolejnych pacjentów zostanie zgromadzonych na tym poziomie.

W połączeniu z radioterapią pacjenci otrzymają 2 zabiegi karboplatyny IA12 (400 mg/m2), 4 godziny przed pierwszą i szóstą frakcją promieniowania (w sumie 10). Zabiegi IA będą następnie kontynuowane co miesiąc jako pojedyncza metoda leczenia w celu konsolidacji, łącznie do 12 miesięcy lub do progresji.