IA Карбоплатин + лучевая терапия при рецидивирующей ГБМ

Исследование фазы II рецидивирующих глиобластом (GBM) с одновременной внутриартериальной химиолучевой терапией карбоплатином.

ПРЕДПОСЫЛКИ. Современное лечение опухолей головного мозга с глиобластомой включает лечение первой линии, при котором пациент получает хирургическую процедуру с последующей комбинацией лучевой терапии и химиотерапии на основе темозоломида1. К сожалению, этот режим лишь незначительно улучшает выживаемость пациентов: выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составляет 6 месяцев, а общая выживаемость — 14 месяцев. Глиобластома остается неизлечимым заболеванием, характеризующимся рецидивами и прогрессированием заболевания. Не существует установленного лечения второй линии для рецидивирующей ГБМ, а наиболее часто используемое (химиотерапия BCNU) приводит к ВБП всего 2 месяца. Как показали исследователи, лечение можно значительно улучшить, если обойти ограничение химиотерапевтических агентов (ХА) проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникать в центральную нервную систему (ЦНС).

Исследователи сосредоточили свои исследования на 3 основных аспектах лечения глиобластомы: 1) альтернативные подходы к доставке для обхода ГЭБ; 2) магнитно-резонансная томография (МРТ) для характеристики кровоснабжения опухоли и прогнозирования доставки терапевтических средств в опухоль; 3) синергетическое взаимодействие радиации и препаратов платины для улучшения терапии опухоли головного мозга. Это первая попытка объединить эти 3 аспекта в рамках одного проекта.

Альтернативные подходы к доставке в обход ГЭБ.

Хотя в лаборатории исследователя были протестированы различные подходы для обхода ГЭБ, наиболее применимым в клинике является внутриартериальное введение химиотерапии (ИА). Это позволяет обойти ГЭБ за счет эффекта первого прохождения, что приводит к увеличению локальной пиковой концентрации СА в плазме в 5 раз, что максимизирует воздействие препарата на ЦНС. Это также снижает системное распределение СА, тем самым снижая токсичность и побочные эффекты. За последние 15 лет главный исследователь пролечил более 720 пациентов с использованием этого подхода IA, 422 из которых имели глиобластому. Это самая крупная из подобных серий. Основываясь на этом обширном опыте, исследователи убедительно показали, что процедура безопасна и хорошо переносится. При использовании ИА карбоплатина при рецидиве ГБМ наблюдался ответ у 70% пациентов и общая выживаемость 22 мес + увеличение ВБП до 5 мес. Это представляет собой впечатляющее увеличение выживаемости на 9 месяцев. Пришло время улучшить эти результаты в надежде когда-нибудь вылечить этот трудноизлечимый рак; следовательно, 2 дополнительные меры обсуждаются далее.

МРТ характеристика. МРТ обычно используется для мониторинга реакции ГБМ на лечение. Это также может помочь нам направить лечение и предсказать ответы. Действительно, исследователи недавно разработали новую последовательность МРТ, которая позволяет одновременно измерять церебральный кровоток (CBF), церебральный объем крови (CBV) и проницаемость сосудов; все эти заменители имеют отношение к прогнозированию доставки терапевтических средств к опухолям ЦНС. Эта последовательность была протестирована и соответствует строгим критериям качества. Это поможет определить артерию, в которую доставляется химиотерапия IA, и предсказать доставку CA и, возможно, ответ опухоли.

Синергическое взаимодействие радиации и препаратов платины. Лучевая терапия является наиболее эффективным методом монотерапии опухолей глиобластомы, но она контролирует заболевание только временно. Способ улучшить лечение состоит в сочетании излучения с мощным радиосенсибилизатором. Карбоплатин (Ca), препарат платины (Pt), идеально подходит для этого7. Наша группа продемонстрировала, что добавление Са к ионизирующему излучению приводило к значительно большему количеству разрывов цепей ДНК. Было обнаружено, что в многочисленных клеточных линиях сочетание лучевой терапии и кальция увеличивает гибель клеток. На мышиной модели исследователи наблюдали максимальный противоопухолевый эффект при введении Pt-Ca за 4 или 48 часов до облучения. Это время коррелировало с самыми высокими уровнями Pt, связанными с ДНК. Одновременное лечение Pt-Ca и лучевой терапией представляет собой распространенный метод лечения различных видов рака. К сожалению, поскольку этот класс препаратов не легко проникает через ГЭБ при введении стандартными внутривенными путями, они не используются для лечения ГБМ.

После многих лет междисциплинарного сотрудничества исследователи продемонстрировали следующие ключевые факторы в нашей доклинической модели GBM F98-Fischer: IV маршрут. 2- При тестировании 5 различных соединений платины, вводимых в ЦНС разными путями, лучевая терапия, IA карбоплатин + лучевая терапия, безусловно, была лучшим терапевтическим методом с точки зрения ОВ.

ЦЕЛЬ - Провести клиническое исследование фазы I/II, в котором: (1) пациенты с рецидивирующей глиобластомой будут лечиться новой химиолучевой IA с Ca. (2) новая последовательность МРТ будет использоваться для максимизации положения внутриартериального катетера по отношению к сосудистой сети отдельной опухоли. Кроме того, исследователи оценят, может ли последовательность служить предиктором доставки Ca в ЦНС, ответа опухоли и выживания пациентов. (3) Используя образец опухоли каждого пациента, приступить к анализу in vitro уровней экспрессии насосов оттока, уровней связанного с ДНК Ca и исследования in vitro радиации, связанной с исследованием гибели клеток, для прогнозирования ответа опухоли in vivo. Конечная цель этого структурирующего и трансляционного проекта — персонализировать лечение ГБМ для каждого пациента на основе МРТ и биологических данных in vitro.

ГИПОТЕЗЫ - (1) IA Ca проявит сильную синергию с радиацией и будет действовать как мощный радиосенсибилизатор. (2) Анализ данных МРТ кровотока, объема и проницаемости сосудов позволит прогнозировать степень доставки Са к опухоли и уровень гипоксии, влияющий на эффективность облучения. Следовательно, это должно позволить предсказать ответ на лечение. Это также поможет максимизировать положение катетера в сосудистом русле головного мозга. (3) Внутриклеточное проникновение карбоплатина in vitro и радиационное тестирование, а также экспрессия насосов оттока будут предсказывать эффективность лечения и коррелировать по времени связывание Ca с ДНК с входным потоком клеток. Объединение этих данных позволит сопоставить клинический и рентгенологический ответ с качеством жизни (КЖ), а также с суррогатами доставки для инфузии IA и внутриклеточного проникновения карбоплатина.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: IA карбоплатин и лучевая терапия. Пациенты с глиобластомой, прогрессирующей после первой линии лечения, будут иметь право на участие. В этом испытании фазы I/II все пациенты будут лечиться при рецидиве; будет проведена операция по циторедукции, во время которой будут взяты образцы опухоли, после чего будет проведена комбинация облучения и IA Ca. Протокол увеличения дозы с учетом кумулятивной биологически эффективной дозы и нормализованной общей дозы будет использоваться для определения оптимальной дозы повторного облучения с точки зрения приемлемой токсичности и эффективности. Мы будем использовать 10 фракций радиации в течение 2 недель. Это позволит воспользоваться защитным эффектом фракционирования (восстановление нормальной ткани) при сохранении качества жизни. Схема повышения от 1,5 Гр/фракция до 3,5 Гр/фракция позволит нам контролировать нейротоксичность. Между каждой эскалацией был запланирован 12-недельный период наблюдения для выявления любой нежелательной токсичности. Токсичность будет оцениваться в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI), а степень III или IV будет считаться значительной. В ожидании возникновения такой токсичности пациент будет исключен из исследования. Кроме того, 3 случая токсичности III или IV степени остановят схему эскалации. В этом случае прежний уровень дозы облучения будет считаться установленным безопасным уровнем, и на этом уровне будет начислено еще 10 пациентов.

В сочетании с облучением пациенты получат 2 процедуры карбоплатина IA 12 (400 мг/м2) за 4 часа до первой и шестой фракций облучения (всего 10). Затем лечение ИА будет продолжаться ежемесячно в качестве единственного метода лечения для консолидации, в общей сложности до 12 месяцев или до прогрессирования.