IA Carboplatin + Radiotherapy in Relapsing GBM

En fase II-studie i residiverende glioblastomer (GBM) ved bruk av samtidig intraarteriell karboplatin-kjemoradiasjonsbehandling.

BAKGRUNN - Moderne behandling av GBM hjernesvulster innebærer en førstelinjebehandling der pasienten får et kirurgisk inngrep etterfulgt av en kombinasjon av stråling og temozolomidbasert kjemoterapi1. Dessverre forbedrer dette regimet pasientens overlevelse bare beskjedent, med en progresjonsfri overlevelse (PFS) på 6 måneder, og en total overlevelse på 14 måneder. Glioblastom er fortsatt en uhelbredelig sykdom preget av tilbakefall og sykdomsprogresjon. Det er ingen etablert annenlinjebehandling for residiverende GBM, og den mest brukte (BCNU kjemoterapi) gir en PFS på kun 2 måneder. Som etterforskerne har vist, kan behandlingen forbedres betraktelig ved å omgå begrensningen av kjemoterapeutiske midler (CA) for å krysse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og gå inn i sentralnervesystemet (CNS).

Etterforskerne har fokusert sin forskning på 3 essensielle aspekter ved GBM-behandling: 1) alternative leveringsmetoder for å omgå BBB; 2) magnetisk resonansavbildning (MRI) for å karakterisere tumorblodtilførsel og forutsi terapeutisk levering til tumoren; 3) synergetisk samspill mellom stråling og platinamedisiner for å forbedre hjernesvulstterapi. Dette er den første studien som noensinne har forsøkt å bygge bro mellom disse 3 aspektene innenfor samme prosjekt.

Alternative leveringsmetoder for å omgå BBB.

Selv om forskjellige tilnærminger har blitt testet i forskerens laboratorium for å omgå BBB, er den mest anvendelige for klinikken intraarteriell infusjon av kjemoterapi (IA). Den gjør det mulig å omgå BBB via den første passeringseffekten, noe som resulterer i en lokal plasmatoppkonsentrasjonsøkning av CA med opptil en 5-dobbel faktor, og maksimerer CNS-medisineksponering. Det reduserer også systemisk distribusjon av CA og reduserer dermed toksisitet og bivirkninger. I løpet av de siste 15 årene har hovedforskeren behandlet mer enn 720 pasienter ved å bruke denne IA-tilnærmingen, hvorav 422 hadde glioblastom. Dette er den største av slike serier. Basert på denne omfattende erfaringen har etterforskerne på overbevisende måte vist at prosedyren er trygg og godt tolerert. Ved bruk av IA karboplatin ved GBM-tilbakefall er det observert en respons hos 70 % av pasientene og en 22 måneders total overlevelse + en økning i PFS til 5 måneder. Dette representerer en imponerende overlevelsesøkning på 9 måneder. Tiden er moden for å forbedre disse resultatene i håp om å kurere denne vanskelige å behandle kreften en dag; derav de 2 tilleggstiltakene som diskuteres videre.

MR-karakterisering. MR brukes rutinemessig for å overvåke GBM-respons på behandling. Det kan også hjelpe oss å veilede behandling og forutsi svar. Faktisk har etterforskerne nylig utviklet en ny MR-sekvens som muliggjør samtidig måling av cerebral blodstrøm (CBF), cerebral blodvolum (CBV) og karpermeabilitet; disse surrogatene er alle relevante for å forutsi levering av terapeutika til CNS-svulster. Denne sekvensen er testet og har oppfylt strenge kvalitetskriterier. Dette vil bidra til å bestemme arterien som IA-kjemoterapi skal leveres inn i, og forutsi CA-levering og muligens tumorrespons.

Synergistisk samspill mellom stråling og platinamedisiner. Strålebehandling er den mest effektive enkeltbehandlingsmetoden for GBM-svulster, men den kontrollerer sykdommen bare forbigående. En måte å forbedre behandlingen på består i å koble stråling med en potent radiosensibilisator. Carboplatin (Ca), et platina (Pt) medikament, er ideelt egnet for dette7. Vår gruppe har vist at tilsetning av Ca til ioniserende stråling ga betydelig flere DNA-trådbrudd. I mange cellelinjer ble det funnet å øke celledøden ved å kombinere strålebehandling og Ca. I en musemodell observerte etterforskerne en maksimal antitumoreffekt med Pt-Ca-administrasjon 4 timer eller 48 timer før bestråling. Denne timingen korrelerte med de høyeste nivåene av Pt bundet til DNA. Samtidig Pt-Ca og strålebehandling representerer en vanlig metode for behandling av en rekke kreftformer. Dessverre, siden denne klassen av medikamenter ikke lett krysser BBB når de administreres via standard iv-ruter, brukes de ikke til å behandle GBM.

Etter år med tverrfaglig samarbeid, demonstrerte etterforskerne følgende nøkkelfaktorer i vår prekliniske F98-Fischer GBM-modell: 1- bruken av IA-ruten økte Ca-akkumulering inn i kjernen til tumorceller med en 20-dobbel faktor sammenlignet med iv-ruten. 2- Mens testing for 5 forskjellige platinaforbindelser administrert til CNS på forskjellige måter, var strålebehandling, IA karboplatin + strålebehandling den desidert beste terapeutiske modaliteten når det gjelder OS.

MÅL - Å gjennomføre en fase I/II klinisk studie der: (1) pasienter med residiverende GBM vil bli behandlet med en ny IA kjemoradiasjon med Ca. (2) den nye MR-sekvensen vil bli brukt for å maksimere den intraarterielle kateterposisjonen i forhold til individuell tumorvaskulatur. Videre vil etterforskerne vurdere om sekvensen kan tjene som en prediktor for Ca-levering til CNS, tumorrespons og pasientenes overlevelse. (3) Bruk av tumorprøve fra hver pasient for å fortsette til in vitro-analyse av ekspresjonsnivåer fra efflukspumper, DNA-bundet Ca-nivåer og in vitro-stråling knyttet til celledødsstudie for å forutsi in vivo tumorrespons. Med dette strukturerings- og translasjonsprosjektet er etterforskernes endelige mål å tilpasse GBM-behandling for hver pasient basert på MR og in vitro biologiske data.

HYPOTESER - (1) IA Ca vil vise sterk synergi med stråling og vil fungere som en potent radiosensibilisator. (2) MR-dataanalyse av blodstrøm, volum og karpermeabilitet vil forutsi omfanget av tilførsel av Ca til svulsten og nivået av hypoksi som påvirker strålingseffektiviteten. Derfor bør dette gjøre det mulig å forutsi respons på behandling. Det vil også bidra til å maksimere kateterposisjonen i det cerebrale vaskulære treet. (3) In vitro intracellulær penetrasjon av karboplatin og strålingstesting, samt ekspresjon av efflukspumper vil forutsi behandlingseffektivitet og tidskorrelere Ca-binding til DNA med celleinngangsfluks. Å sette sammen disse dataene vil muliggjøre korrelering av klinisk og radiologisk respons til livskvalitet (QOL), og til leveringssurrogater for IA-infusjon og intracellulær penetrasjon av karboplatin.

STUDIEDESIGN: IA karboplatin og stråling - Pasienter med GBM som utvikler seg etter første behandlingslinje vil være kvalifisert. I denne fase I/II-studien vil alle pasienter bli behandlet ved tilbakefall; en operasjon vil bli utført for cytoreduksjon hvor tumorprøver vil bli samlet, etterfulgt av en kombinasjon av stråling og IA Ca. En doseeskaleringsprotokoll med hensyn til den kumulative biologisk effektive dosen og den normaliserte totaldosen vil bli brukt for å bestemme den optimale gjenbestrålingsdosen når det gjelder akseptabel toksisitet og effekt. Vi skal bruke 10 fraksjoner av stråling over 2 uker. Dette vil tillate å dra nytte av de beskyttende effektene av fraksjonering (normal vevsreparasjon), samtidig som det er tolerabelt i bevaringen av QOL. Eskaleringsskjema fra 1,5Gy/fraksjon opp til 3,5Gy/fraksjon vil tillate oss å kontrollere for nevrotoksisitet. Det er planlagt en 12 ukers observasjonsperiode mellom hver eskalering for å oppdage eventuell uønsket toksisitet. Toksisitet vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) vanlige toksisitetskriterier og grad III eller IV vil bli vurdert som signifikant. I påvente av forekomsten av slik toksisitet, vil pasienten trekkes fra studien. Dessuten vil 3 tilfeller av grad III eller IV toksisitet stoppe opptrappingsordningen. Det tidligere stråledosenivået vil da bli vurdert som det etablerte sikre nivået, og 10 flere pasienter vil påløpe på dette nivået.

Kombinert med stråling vil pasientene motta 2 behandlinger med IA karboplatin12 (400 mg/m2), 4 timer før den første og den sjette strålefraksjonen (av totalt 10). IA-behandlinger vil deretter fortsette på månedlig basis som en enkelt behandlingsmodalitet for konsolidering, opptil totalt 12 måneder, eller frem til progresjon.