Carboplatino IA + Radioterapia en GBM recidivante

Un estudio de fase II en glioblastomas recidivantes (GBM) usando quimiorradioterapia con carboplatino intraarterial concurrente.

ANTECEDENTES: el tratamiento contemporáneo de los tumores cerebrales GBM implica un tratamiento de primera línea en el que el paciente recibe un procedimiento quirúrgico seguido de una combinación de radiación y quimioterapia basada en temozolomida1. Desafortunadamente, este régimen mejora la supervivencia del paciente solo de manera modesta, con una supervivencia libre de progresión (PFS) de 6 meses y una supervivencia general de 14 meses. El glioblastoma sigue siendo una enfermedad incurable caracterizada por recaídas y progresión de la enfermedad. No existe un tratamiento de segunda línea establecido para GBM recurrente, y el más utilizado (quimioterapia BCNU) da como resultado una SLP de solo 2 meses. Como han demostrado los investigadores, el tratamiento puede mejorarse considerablemente eludiendo la limitación de los agentes quimioterapéuticos (CA) para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y entrar en el sistema nervioso central (SNC).

Los investigadores han centrado su investigación en 3 aspectos esenciales del tratamiento de GBM: 1) enfoques de administración alternativos para eludir la BHE; 2) formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) para caracterizar el suministro de sangre del tumor y predecir la administración de tratamientos al tumor; 3) interacción sinérgica de radiación y medicamentos de platino para mejorar la terapia de tumores cerebrales. Este es el primer estudio que intenta unir estos 3 aspectos dentro del mismo proyecto.

Enfoques de entrega alternativos para eludir el BBB.

Aunque se han probado diferentes enfoques en el laboratorio del investigador para evitar la BBB, el más aplicable a la clínica es la infusión intraarterial de quimioterapia (IA). Permite eludir la BBB a través del efecto de primer paso, lo que da como resultado un aumento de la concentración plasmática máxima local de CA en un factor de hasta 5 veces, lo que maximiza la exposición al fármaco del SNC. También disminuye la distribución sistémica de la CA, lo que reduce las toxicidades y los efectos secundarios. Durante los últimos 15 años, el investigador principal ha tratado a más de 720 pacientes con este enfoque IA, 422 de los cuales tenían glioblastoma. Este es el más grande de esa serie. Basándose en esta amplia experiencia, los investigadores han demostrado de manera convincente que el procedimiento es seguro y bien tolerado. Con el uso de carboplatino IA en la recaída de GBM, se ha observado una respuesta en el 70 % de los pacientes y una supervivencia general de 22 meses + un aumento de la SLP a 5 meses. Esto representa un impresionante aumento de supervivencia de 9 meses. Ha llegado el momento de mejorar estos resultados con la esperanza de curar algún día este cáncer difícil de tratar; de ahí las 2 medidas adicionales discutidas a continuación.

Caracterización por resonancia magnética. La resonancia magnética se usa de forma rutinaria para monitorear la respuesta de GBM al tratamiento. También podría ayudarnos a guiar el tratamiento y predecir las respuestas. De hecho, los investigadores han desarrollado recientemente una nueva secuencia de resonancia magnética que permite la medición simultánea del flujo sanguíneo cerebral (CBF), el volumen sanguíneo cerebral (CBV) y la permeabilidad de los vasos; todos estos sustitutos son relevantes para predecir la administración de tratamientos a los tumores del SNC. Esta secuencia ha sido probada y ha cumplido estrictos criterios de calidad. Esto ayudará a decidir la arteria en la que se administrará la quimioterapia IA y predecirá la administración de CA y posiblemente la respuesta del tumor.

Interacción sinérgica de radiación y fármacos de platino. La radioterapia es la modalidad de tratamiento único más eficaz para los tumores GBM, pero controla la enfermedad solo de manera transitoria. Una forma de mejorar el tratamiento consiste en acoplar la radiación con un radiosensibilizador potente. El carboplatino (Ca), un fármaco de platino (Pt), es ideal para esto7. Nuestro grupo ha demostrado que la adición de Ca a la radiación ionizante produce significativamente más roturas de cadenas de ADN. En numerosas líneas celulares, se descubrió que la combinación de radioterapia y Ca aumentaba la muerte celular. En un modelo de ratón, los investigadores observaron un efecto antitumoral máximo con la administración de Pt-Ca 4 h o 48 h antes de la irradiación. Este momento se correlacionó con los niveles más altos de Pt unido al ADN. El tratamiento simultáneo de Pt-Ca y radiación representa una modalidad común para tratar una variedad de cánceres. Desafortunadamente, dado que esta clase de fármaco no cruza fácilmente la BBB cuando se administra por las vías iv estándar, no se utilizan para tratar GBM.

Después de años de colaboración interdisciplinaria, los investigadores demostraron los siguientes factores clave en nuestro modelo preclínico F98-Fischer GBM: 1- el uso de la vía IA aumentó la acumulación de Ca en el núcleo de las células tumorales en un factor de 20 veces mayor que la vía iv. 2- Si bien se probaron 5 compuestos de platino diferentes administrados al SNC por diferentes vías, la radioterapia, el carboplatino IA + radioterapia fue, con mucho, la mejor modalidad terapéutica en términos de SG.

OBJETIVO: realizar un estudio clínico de fase I/II en el que: (1) los pacientes con GBM recurrente serán tratados con una nueva quimiorradiación IA con Ca. (2) la nueva secuencia de resonancia magnética se utilizará para maximizar la posición del catéter intraarterial en relación con la vasculatura tumoral individual. Además, los investigadores evaluarán si la secuencia puede servir para predecir el suministro de Ca al SNC, la respuesta tumoral y la supervivencia de los pacientes. (3) Usando la muestra tumoral de cada paciente, para proceder al análisis in vitro de los niveles de expresión de las bombas de eflujo, los niveles de Ca unido al ADN y la radiación in vitro vinculada al estudio de muerte celular para predecir la respuesta tumoral in vivo. Con este proyecto de estructuración y traslación, el objetivo final de los investigadores es personalizar el tratamiento de GBM para cada paciente en función de la resonancia magnética y los datos biológicos in vitro.

HIPÓTESIS - (1) IA Ca mostrará una fuerte sinergia con la radiación y actuará como un potente radiosensibilizador. (2) El análisis de datos de resonancia magnética sobre el flujo sanguíneo, el volumen y la permeabilidad de los vasos predecirá la extensión de la entrega de Ca al tumor y el nivel de hipoxia que afecta la eficacia de la radiación. Por lo tanto, esto debería permitir predecir la respuesta al tratamiento. También ayudará a maximizar la posición del catéter en el árbol vascular cerebral. (3) La penetración intracelular in vitro del carboplatino y las pruebas de radiación, así como la expresión de las bombas de expulsión, predecirán la eficacia del tratamiento y correlacionarán en el tiempo la unión del Ca al ADN con el flujo de entrada celular. Reunir estos datos permitirá correlacionar la respuesta clínica y radiológica con la calidad de vida (QOL) y con sustitutos de administración para la infusión IA y la penetración intracelular de carboplatino.

DISEÑO DEL ESTUDIO: carboplatino IA y radiación: serán elegibles los pacientes con GBM que progresa después de la primera línea de tratamiento. En este ensayo de fase I/II, todos los pacientes serán tratados en caso de recurrencia; se realizará una cirugía de citorreducción durante la cual se recolectarán muestras del tumor, seguida de una combinación de radiación y IA Ca. Se utilizará un protocolo de aumento de dosis teniendo en cuenta la dosis biológicamente eficaz acumulada y la dosis total normalizada para determinar la dosis óptima de reirradiación en términos de toxicidad y eficacia aceptables. Usaremos 10 fracciones de radiación durante 2 semanas. Esto permitirá beneficiarse de los efectos protectores del fraccionamiento (reparación tisular normal), siendo tolerable en la preservación de la calidad de vida. El esquema de aumento de 1,5 Gy/fracción hasta 3,5 Gy/fracción nos permitirá controlar la neurotoxicidad. Se ha planificado un período de observación de 12 semanas entre cada escalada para detectar cualquier toxicidad no deseada. La toxicidad se clasificará de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el grado III o IV se considerará significativo. A la espera de que ocurra tal toxicidad, el paciente será retirado del estudio. Además, 3 instancias de toxicidad de grado III o IV detendrán el esquema de escalada. El nivel de dosis de radiación anterior se considerará entonces como el nivel seguro establecido y se acumularán 10 pacientes más en este nivel.

Combinado con radiación, los pacientes recibirán 2 tratamientos de carboplatino IA12 (400 mg/m2), 4 horas antes de la primera y la sexta fracción de radiación (de un total de 10). Los tratamientos IA luego continuarán mensualmente como una modalidad de tratamiento único para la consolidación, hasta un total de 12 meses, o hasta la progresión.