재발 GBM에서 IA Carboplatin + 방사선 요법

동시 동맥 카르보플라틴 화학방사선 요법을 사용한 재발성 교모세포종(GBM)에 대한 2상 연구.

배경 - GBM 뇌종양의 현대적 치료는 환자가 수술 절차를 받은 후 방사선 및 테모졸로마이드 기반 화학 요법의 조합을 받는 1차 치료를 포함합니다1. 불행하게도 이 요법은 6개월의 무진행 생존(PFS)과 14개월의 전체 생존으로 환자의 생존을 약간만 향상시킵니다. Glioblastoma는 재발 및 질병 진행을 특징으로 하는 불치병으로 남아 있습니다. 재발성 GBM에 대해 확립된 2차 치료는 없으며 가장 많이 사용되는(BCNU 화학요법) 결과 무진행생존(PFS)은 2개월에 불과합니다. 연구자들이 밝힌 바와 같이, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하여 중추신경계(CNS)에 들어가는 화학요법제(CA)의 한계를 우회함으로써 치료가 상당히 개선될 수 있습니다.

연구자들은 GBM 치료의 3가지 필수 측면에 대한 연구에 집중했습니다. 1) BBB를 우회하기 위한 대체 전달 방식; 2) 종양 혈액 공급을 특성화하고 종양으로의 치료제 전달을 예측하기 위한 자기 공명 영상(MRI); 3) 뇌종양 치료를 개선하기 위한 방사선과 백금 약물의 시너지 효과. 이것은 동일한 프로젝트 내에서 이러한 세 가지 측면을 연결하려고 시도한 최초의 연구입니다.

BBB를 우회하는 대체 전달 방식.

연구원 실험실에서 BBB를 우회하기 위해 다양한 접근 방식이 테스트되었지만 임상에 가장 적용 가능한 것은 화학 요법(IA)의 동맥내 주입입니다. 첫 번째 통과 효과를 통해 BBB를 우회하여 CA의 국소 혈장 피크 농도를 최대 5배까지 증가시켜 CNS 약물 노출을 최대화할 수 있습니다. 또한 CA의 전신 분포를 감소시켜 독성과 부작용을 줄입니다. 지난 15년 동안 수석 연구원은 이 IA 접근법을 사용하여 720명 이상의 환자를 치료했으며 그 중 422명은 교모세포종을 앓았습니다. 이것은 그러한 시리즈 중 가장 큰 것입니다. 이 광범위한 경험을 바탕으로 조사관은 절차가 안전하고 내약성이 우수하다는 것을 설득력 있게 보여주었습니다. GBM 재발에서 IA 카보플라틴을 사용하면 환자의 70%에서 반응이 나타나고 전체 생존 기간은 22개월 + 무진행생존(PFS)이 5개월로 증가하는 것이 관찰되었습니다. 이것은 9개월의 인상적인 생존 증가를 나타냅니다. 언젠가 이 치료하기 어려운 암을 치료할 수 있기를 바라며 이러한 결과를 개선할 시간이 무르익었습니다. 따라서 다음에 논의되는 2가지 추가 조치가 있습니다.

MRI 특성화. MRI는 치료에 대한 GBM 반응을 모니터링하는 데 일상적으로 사용됩니다. 또한 치료를 안내하고 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 실제로 연구자들은 최근 뇌 혈류(CBF), 뇌 혈액량(CBV) 및 혈관 투과성을 동시에 측정할 수 있는 새로운 MRI 시퀀스를 개발했습니다. 이러한 대용물은 모두 CNS 종양에 대한 치료제의 전달을 예측하는 것과 관련이 있습니다. 이 시퀀스는 테스트를 거쳤으며 엄격한 품질 기준을 충족했습니다. 이것은 IA 화학 요법이 전달되는 동맥을 결정하고 CA 전달 및 가능한 종양 반응을 예측하는 데 도움이 됩니다.

방사선과 백금 약물의 시너지 효과. 방사선 요법은 GBM 종양에 대한 가장 효과적인 단일 치료 방식이지만 일시적으로만 질병을 제어합니다. 치료를 개선하는 방법은 강력한 방사선감작제와 방사선을 결합하는 것입니다. 백금(Pt) 약물인 Carboplatin(Ca)이 이에 이상적입니다7. 우리 그룹은 전리 방사선에 Ca를 추가하면 훨씬 더 많은 DNA 가닥 절단이 발생한다는 것을 입증했습니다. 수많은 세포주에서 방사선 요법과 Ca를 병용하면 세포 사멸이 증가하는 것으로 나타났습니다. 마우스 모델에서 조사자들은 조사 전 4시간 또는 48시간에 Pt-Ca 투여로 최대 항종양 효과를 관찰했습니다. 이 타이밍은 DNA에 결합된 최고 수준의 Pt와 관련이 있습니다. 동시 Pt-Ca 및 방사선 치료는 다양한 암 치료를 위한 공통 양식을 나타냅니다. 불행하게도, 이 종류의 약물은 표준 iv 경로를 통해 투여될 때 BBB를 쉽게 통과하지 못하기 때문에 GBM을 치료하는 데 사용되지 않습니다.

수년간의 학제간 협력 끝에 연구자들은 전임상 F98-Fischer GBM 모델에서 다음과 같은 핵심 요소를 입증했습니다. IV 경로. 2- 서로 다른 경로로 CNS에 투여된 5가지 다른 백금 화합물에 대해 테스트하는 동안 방사선 요법, IA 카보플라틴 + 방사선 요법은 OS 측면에서 단연 최고의 치료 방식이었습니다.

목표 - I/II상 임상 연구 수행: (1) 재발성 GBM 환자는 Ca를 사용한 새로운 IA 화학방사선 요법으로 치료됩니다. (2) 새로운 MRI 시퀀스는 개별 종양 맥관 구조와 관련하여 동맥 내 카테터 위치를 최대화하는 데 사용될 것입니다. 또한 연구자들은 이 염기서열이 CNS로의 Ca 전달, 종양 반응 및 환자의 생존을 예측하는 역할을 할 수 있는지 여부를 평가할 것입니다. (3) 각 환자의 종양 샘플을 사용하여 유출 펌프 발현 수준, DNA 결합 Ca 수준 및 세포 사멸 연구와 관련된 시험관 내 방사선의 시험관 내 분석을 진행하여 생체 내 종양 반응을 예측합니다. 이 구조화 및 변환 프로젝트에서 조사관의 궁극적인 목표는 MRI 및 체외 생물학적 데이터를 기반으로 각 환자에 대해 GBM 치료를 개인화하는 것입니다.

가설 - (1) IA Ca는 방사선과 강한 시너지 효과를 나타낼 것이며 강력한 방사선 민감제로 작용할 것입니다. (2) 혈류량, 용적 및 혈관 투과성에 대한 MRI 데이터 분석은 종양에 대한 Ca의 전달 정도와 방사선 효과에 영향을 미치는 저산소증 수준을 예측합니다. 따라서 이를 통해 치료에 대한 반응을 예측할 수 있어야 합니다. 또한 대뇌 혈관 트리에서 카테터 위치를 최대화하는 데 도움이 됩니다. (3) 카보플라틴의 시험관 내 세포 침투 및 방사선 검사, 유출 펌프의 발현은 치료 효과를 예측하고 DNA에 대한 Ca 결합과 세포 입구 플럭스를 시간적으로 연관시킬 것입니다. 이러한 데이터를 종합하면 삶의 질(QOL)에 대한 임상적 및 방사선학적 반응과 IA 주입 및 카보플라틴의 세포내 침투를 위한 전달 대리물에 대한 상관 관계를 허용할 것입니다.

연구 설계: IA 카보플라틴 및 방사선 - 1차 치료 후 GBM이 진행 중인 환자가 적합합니다. 이 1/2상 시험에서 모든 환자는 재발 시 치료를 받게 됩니다. 종양 샘플을 수집하는 동안 종양 감소를 위한 수술이 수행되고 방사선과 IA Ca의 조합이 뒤따릅니다. 누적 생물학적 유효 용량과 표준화된 총 용량을 고려한 용량 증량 프로토콜을 사용하여 수용 가능한 독성 및 효능 측면에서 최적의 재조사 용량을 결정합니다. 우리는 2주 동안 10분의 1의 방사선을 사용할 것입니다. 이것은 QOL의 보존에 허용되는 동안 분할(정상적인 조직 복구)의 보호 효과로부터 이익을 얻을 수 있습니다. 1.5Gy/분획에서 최대 3.5Gy/분획까지 단계적 확대 계획을 통해 신경 독성을 제어할 수 있습니다. 바람직하지 않은 독성을 감지하기 위해 각 확대 사이에 12주의 관찰 기간이 계획되었습니다. 독성은 NCI(National Cancer Institute) 공통 독성 기준에 따라 등급이 매겨지며 등급 III 또는 IV는 유의미한 것으로 간주됩니다. 이러한 독성이 발생할 때까지 환자는 연구에서 제외됩니다. 또한 등급 III 또는 IV 독성 사례가 3번 발생하면 에스컬레이션 계획이 중단됩니다. 그러면 이전 방사선 선량 수준이 설정된 안전 수준으로 간주되고 이 수준에서 10명의 환자가 추가로 누적됩니다.

방사선과 함께 환자는 첫 번째 및 여섯 번째 방사선 부분(총 10회) 4시간 전에 IA carboplatin12(400mg/m2)의 2가지 치료를 받게 됩니다. 그런 다음 IA 치료는 통합을 위한 단일 치료 양식으로 총 12개월까지 또는 진행될 때까지 매월 계속됩니다.