Carboplatina IA + Radioterapia em GBM Recidivante

Um estudo de fase II em glioblastomas recidivantes (GBM) usando terapia de quimiorradiação com carboplatina intra-arterial concomitante.

FUNDAMENTOS - O tratamento contemporâneo de tumores cerebrais GBM envolve um tratamento de primeira linha no qual o paciente recebe um procedimento cirúrgico seguido por uma combinação de radiação e quimioterapia à base de temozolomida1. Infelizmente, este regime melhora a sobrevida do paciente apenas modestamente, com uma sobrevida livre de progressão (PFS) de 6 meses e uma sobrevida global de 14 meses. O glioblastoma continua sendo uma doença incurável caracterizada por recaída e progressão da doença. Não há tratamento de segunda linha estabelecido para GBM recidivante, e o mais usado (quimioterapia BCNU) resulta em PFS de apenas 2 meses. Como os investigadores demonstraram, o tratamento pode ser consideravelmente melhorado contornando a limitação dos agentes quimioterapêuticos (CA) para atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) ​​e entrar no sistema nervoso central (SNC).

Os investigadores concentraram sua pesquisa em 3 aspectos essenciais do tratamento de GBM: 1) abordagens de entrega alternativas para contornar o BBB; 2) imagem por ressonância magnética (MRI) para caracterizar o suprimento sanguíneo do tumor e prever a administração da terapêutica ao tumor; 3) interação sinérgica de drogas de radiação e platina para melhorar a terapia de tumor cerebral. Este é o primeiro estudo a tentar unir esses 3 aspectos dentro do mesmo projeto.

Abordagens de entrega alternativas para contornar o BBB.

Embora diferentes abordagens tenham sido testadas no laboratório do pesquisador para contornar a BHE, a mais aplicável na clínica é a infusão intra-arterial de quimioterapia (IA). Permite contornar o BBB através do efeito de primeira passagem, resultando em um aumento local da concentração plasmática máxima do CA em até um fator de 5 vezes, maximizando a exposição do medicamento no SNC. Também diminui a distribuição sistêmica do CA, reduzindo assim toxicidades e efeitos colaterais. Nos últimos 15 anos, o investigador principal tratou mais de 720 pacientes usando esta abordagem IA, 422 dos quais tinham glioblastoma. Este é o maior de tais séries. Com base nessa extensa experiência, os investigadores demonstraram de forma convincente que o procedimento é seguro e bem tolerado. Usando carboplatina IA na recidiva de GBM, foi observada uma resposta em 70% dos pacientes e uma sobrevida global de 22 meses + um aumento na PFS para 5 meses. Isso representa um impressionante aumento de sobrevida de 9 meses. Chegou a hora de melhorar esses resultados na esperança de curar algum dia esse câncer difícil de tratar; daí as 2 medidas adicionais discutidas a seguir.

caracterização de ressonância magnética. A ressonância magnética é rotineiramente usada para monitorar a resposta do GBM ao tratamento. Também poderia nos ajudar a orientar o tratamento e prever as respostas. De fato, os pesquisadores desenvolveram recentemente uma nova sequência de ressonância magnética que permite a medição simultânea do fluxo sanguíneo cerebral (CBF), volume sanguíneo cerebral (CBV) e permeabilidade dos vasos; esses substitutos são todos relevantes para prever a entrega de terapêutica para tumores do SNC. Esta sequência foi testada e atendeu a rigorosos critérios de qualidade. Isso ajudará a decidir a artéria na qual a quimioterapia IA é administrada e a prever a distribuição de AC e possivelmente a resposta do tumor.

Interação sinérgica de drogas de radiação e platina. A radioterapia é a modalidade de tratamento único mais eficaz para tumores de GBM, mas controla a doença apenas temporariamente. Uma forma de melhorar o tratamento consiste em associar a radiação a um potente radiossensibilizador. A carboplatina (Ca), uma droga de platina (Pt), é ideal para isso7. Nosso grupo demonstrou que a adição de Ca à radiação ionizante produziu significativamente mais quebras nas fitas de DNA. Em numerosas linhagens de células, a combinação de radioterapia e Ca aumentou a morte celular. Em um modelo de camundongo, os investigadores observaram um efeito antitumoral máximo com a administração de Pt-Ca 4 h ou 48 h antes da irradiação. Este tempo correlacionou-se com os níveis mais altos de Pt ligada ao DNA. O tratamento concomitante com Pt-Ca e radiação representa uma modalidade comum para o tratamento de uma variedade de cânceres. Infelizmente, uma vez que esta classe de drogas não atravessa prontamente a BHE quando administrada pelas vias iv padrão, elas não são usadas para tratar o GBM.

Após anos de colaboração interdisciplinar, os pesquisadores demonstraram os seguintes fatores-chave em nosso modelo F98-Fischer GBM pré-clínico: 1- o uso da rota IA aumentou o acúmulo de Ca no núcleo das células tumorais em um fator 20 vezes maior em comparação com a via iv. 2- Ao testar 5 compostos de platina diferentes administrados ao SNC por diferentes vias, radioterapia, IA carboplatina + radioterapia foi de longe a melhor modalidade terapêutica em termos de OS.

OBJETIVO - Conduzir um estudo clínico fase I/II no qual: (1) pacientes com GBM recidivante serão tratados com uma nova quimiorradiação IA com Ca. (2) a nova sequência de ressonância magnética será usada para maximizar a posição do cateter intra-arterial em relação à vasculatura tumoral individual. Além disso, os investigadores irão avaliar se a sequência pode servir como um preditor de entrega de Ca ao SNC, resposta do tumor e sobrevida dos pacientes. (3) Usando a amostra de tumor de cada paciente, proceder à análise in vitro dos níveis de expressão das bombas de efluxo, níveis de Ca ligado ao DNA e radiação in vitro ligada ao estudo da morte celular para prever a resposta tumoral in vivo. Com este projeto estruturante e translacional, o objetivo final dos investigadores é personalizar o tratamento de GBM para cada paciente com base na ressonância magnética e nos dados biológicos in vitro.

HIPÓTESES - (1) IA Ca apresentará forte sinergia com a radiação e atuará como um potente radiossensibilizador. (2) A análise de dados de ressonância magnética no fluxo sanguíneo, volume e permeabilidade do vaso irá prever a extensão da entrega de Ca ao tumor e o nível de hipóxia que afeta a eficácia da radiação. Portanto, isso deve permitir prever a resposta ao tratamento. Também ajudará a maximizar a posição do cateter na árvore vascular cerebral. (3) Penetração intracelular in vitro de carboplatina e testes de radiação, bem como a expressão de bombas de efluxo irão prever a eficácia do tratamento e correlacionar o tempo com a ligação de Ca ao DNA com o fluxo de entrada na célula. Reunir esses dados permitirá correlacionar a resposta clínica e radiológica à qualidade de vida (QV) e aos substitutos de entrega para a infusão IA e penetração intracelular de carboplatina.

DESENHO DO ESTUDO: IA carboplatina e radiação - Pacientes com GBM progredindo após a primeira linha de tratamento serão elegíveis. Neste estudo de fase I/II, todos os pacientes serão tratados na recorrência; será realizada uma cirurgia para citorredução durante a qual serão coletadas amostras do tumor, seguida de uma combinação de radiação e IA Ca. Um protocolo de escalonamento de dose considerando a dose cumulativa biologicamente eficaz e a dose total normalizada será usado para determinar a dose de re-irradiação ideal em termos de toxicidade e eficácia aceitáveis. Usaremos 10 frações de radiação ao longo de 2 semanas. Isto permitirá beneficiar dos efeitos protetores do fraccionamento (reparação normal dos tecidos), ao mesmo tempo que é tolerável na preservação da qualidade de vida. O esquema de escalonamento de 1,5Gy/fração até 3,5Gy/fração nos permitirá controlar a neurotoxicidade. Um período de observação de 12 semanas foi planejado entre cada escalonamento para detectar qualquer toxicidade indesejada. A toxicidade será classificada de acordo com os critérios comuns de toxicidade do National Cancer Institute (NCI) e os graus III ou IV serão considerados significativos. Na pendência da ocorrência de tal toxicidade, o paciente será retirado do estudo. Além disso, 3 instâncias de toxicidade de grau III ou IV interromperão o esquema de escalonamento. O nível de dose de radiação anterior será então considerado como o nível seguro estabelecido, e mais 10 pacientes serão acumulados neste nível.

Combinado com a radiação, os pacientes receberão 2 tratamentos de carboplatina IA12 (400 mg/m2), 4 horas antes da primeira e da sexta fração de radiação (de um total de 10). Os tratamentos IA serão então continuados mensalmente como uma única modalidade de tratamento para consolidação, até um total de 12 meses ou até a progressão.