IA Carboplatine + Radiothérapie dans le GBM récidivant

Une étude de phase II dans les glioblastomes récurrents (GBM) utilisant une radiochimiothérapie intra-artérielle concomitante au carboplatine.

CONTEXTE - Le traitement contemporain des tumeurs cérébrales GBM implique un traitement de première intention dans lequel le patient reçoit une intervention chirurgicale suivie d'une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie à base de témozolomide1. Malheureusement, ce régime n'améliore que modestement la survie des patients, avec une survie sans progression (PFS) de 6 mois et une survie globale de 14 mois. Le glioblastome reste une maladie incurable caractérisée par une rechute et une progression de la maladie. Il n'y a pas de traitement de deuxième ligne établi pour le GBM récidivant, et le plus utilisé (chimiothérapie BCNU) entraîne une PFS de seulement 2 mois. Comme les enquêteurs l'ont montré, le traitement peut être considérablement amélioré en contournant la limitation des agents chimiothérapeutiques (CA) à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) et à pénétrer dans le système nerveux central (SNC).

Les enquêteurs ont concentré leurs recherches sur 3 aspects essentiels du traitement du GBM : 1) autres approches d'administration pour contourner la BHE ; 2) imagerie par résonance magnétique (IRM) pour caractériser l'apport sanguin tumoral et prédire l'administration de produits thérapeutiques à la tumeur ; 3) interaction synergique des rayonnements et des médicaments à base de platine pour améliorer le traitement des tumeurs cérébrales. Il s'agit de la première étude à tenter de relier ces 3 aspects au sein d'un même projet.

Approches de livraison alternatives pour contourner le BBB.

Bien que différentes approches aient été testées dans le laboratoire du chercheur pour contourner la BHE, la plus applicable à la clinique est la perfusion intra-artérielle de chimiothérapie (IA). Il permet de contourner la BHE via l'effet de premier passage, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique maximale locale de l'AC jusqu'à un facteur 5, maximisant l'exposition au médicament du SNC. Il diminue également la distribution systémique de l'AC, réduisant ainsi les toxicités et les effets secondaires. Au cours des 15 dernières années, l'investigateur principal a traité plus de 720 patients en utilisant cette approche IA, dont 422 avaient un glioblastome. C'est la plus grande de ces séries. Sur la base de cette vaste expérience, les enquêteurs ont démontré de manière convaincante que la procédure est sûre et bien tolérée. En utilisant le carboplatine IA dans la rechute du GBM, une réponse chez 70 % des patients et une survie globale de 22 mois + une augmentation de la SSP à 5 mois ont été observées. Cela représente une augmentation impressionnante de la survie de 9 mois. Le temps est venu d'améliorer ces résultats dans l'espoir de guérir un jour ce cancer difficile à traiter. d'où les 2 mesures supplémentaires discutées ensuite.

Caractérisation IRM. L'IRM est couramment utilisée pour surveiller la réponse du GBM au traitement. Cela pourrait également nous aider à orienter le traitement et à prédire les réponses. En effet, les chercheurs ont récemment développé une nouvelle séquence IRM qui permet la mesure simultanée du débit sanguin cérébral (CBF), du volume sanguin cérébral (CBV) et de la perméabilité des vaisseaux ; ces substituts sont tous pertinents pour prédire l'administration de thérapeutiques aux tumeurs du SNC. Cette séquence a été testée et répond à des critères de qualité stricts. Cela aidera à décider de l'artère dans laquelle la chimiothérapie IA est administrée et à prédire l'administration de l'AC et éventuellement la réponse tumorale.

Interaction synergique des rayonnements et des médicaments à base de platine. La radiothérapie est la modalité de traitement unique la plus efficace pour les tumeurs GBM, mais elle ne contrôle la maladie que de manière transitoire. Un moyen d'améliorer le traitement consiste à coupler le rayonnement à un radiosensibilisateur puissant. Le carboplatine (Ca), un médicament à base de platine (Pt), est parfaitement adapté pour cela7. Notre groupe a démontré que l'ajout de Ca aux rayonnements ionisants produisait significativement plus de cassures de brins d'ADN. Dans de nombreuses lignées cellulaires, la combinaison de la radiothérapie et du Ca s'est avérée augmenter la mort cellulaire. Dans un modèle de souris, les chercheurs ont observé un effet antitumoral maximal avec l'administration de Pt-Ca 4 h ou 48 h avant l'irradiation. Ce moment était corrélé aux niveaux les plus élevés de Pt lié à l'ADN. La Pt-Ca et la radiothérapie simultanées représentent une modalité commune pour traiter une variété de cancers. Malheureusement, étant donné que cette classe de médicaments ne traverse pas facilement la BHE lorsqu'elle est administrée par les voies iv standard, elles ne sont pas utilisées pour traiter le GBM.

Après des années de collaboration interdisciplinaire, les chercheurs ont démontré les facteurs clés suivants dans notre modèle préclinique F98-Fischer GBM : 1- l'utilisation de la voie IA a augmenté l'accumulation de Ca dans le noyau des cellules tumorales d'un facteur 20 par rapport à la voie intraveineuse. 2- En testant 5 composés de Platine différents administrés au SNC par différentes voies, la radiothérapie, carboplatine IA + radiothérapie était de loin la meilleure modalité thérapeutique en termes de SG.

OBJECTIF - Mener une étude clinique de phase I/II dans laquelle : (1) les patients atteints de GBM récidivant seront traités avec une nouvelle chimioradiothérapie IA avec du Ca. (2) la nouvelle séquence IRM sera utilisée pour maximiser la position du cathéter intra-artériel par rapport à la vascularisation tumorale individuelle. De plus, les chercheurs évalueront si la séquence peut servir de prédicteur de l'apport de Ca au SNC, de la réponse tumorale et de la survie des patients. (3) À l'aide d'un échantillon de tumeur de chaque patient, procéder à une analyse in vitro des niveaux d'expression des pompes à efflux, des niveaux de Ca liés à l'ADN et du rayonnement in vitro lié à l'étude de la mort cellulaire pour prédire la réponse tumorale in vivo. Avec ce projet structurant et translationnel, l'objectif ultime des investigateurs est de personnaliser le traitement du GBM pour chaque patient en fonction de l'IRM et des données biologiques in vitro.

HYPOTHÈSES - (1) IA Ca montrera une forte synergie avec le rayonnement et agira comme un radiosensibilisateur puissant. (2) L'analyse des données IRM sur le débit sanguin, le volume et la perméabilité des vaisseaux prédira l'étendue de l'apport de Ca à la tumeur et le niveau d'hypoxie affectant l'efficacité du rayonnement. Cela devrait donc permettre de prédire la réponse au traitement. Cela aidera également à maximiser la position du cathéter dans l'arbre vasculaire cérébral. (3) La pénétration intracellulaire in vitro du carboplatine et les tests de rayonnement, ainsi que l'expression des pompes à efflux prédiront l'efficacité du traitement et la liaison temporelle du Ca à l'ADN avec le flux d'entrée cellulaire. La réunion de ces données permettra de corréler la réponse clinique et radiologique à la qualité de vie (QOL) et aux substituts de livraison pour la perfusion IA et la pénétration intracellulaire du carboplatine.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Carboplatine IA et radiothérapie - Les patients atteints de GBM progressant après la première ligne de traitement seront éligibles. Dans cet essai de phase I/II, tous les patients seront traités à la récidive ; une chirurgie sera effectuée pour la cytoréduction au cours de laquelle des échantillons de tumeurs seront prélevés, suivie d'une combinaison de rayonnement et d'IA Ca. Un protocole d'escalade de dose tenant compte de la dose cumulative biologiquement efficace et de la dose totale normalisée sera utilisé pour déterminer la dose de réirradiation optimale en termes de toxicité et d'efficacité acceptables. Nous utiliserons 10 fractions de rayonnement sur 2 semaines. Cela permettra de bénéficier des effets protecteurs du fractionnement (réparation tissulaire normale), tout en étant tolérable dans la préservation de la qualité de vie. Le schéma d'escalade de 1,5 Gy/fraction à 3,5 Gy/fraction nous permettra de contrôler la neurotoxicité. Une période d'observation de 12 semaines a été prévue entre chaque escalade pour détecter toute toxicité indésirable. La toxicité sera classée selon les critères de toxicité communs du National Cancer Institute (NCI) et le grade III ou IV sera considéré comme significatif. En attendant la survenue d'une telle toxicité, le patient sera retiré de l'étude. De plus, 3 occurrences d'une toxicité de grade III ou IV stopperont le schéma d'escalade. Le niveau de dose de rayonnement antérieur sera alors considéré comme le niveau de sécurité établi, et 10 patients supplémentaires seront comptabilisés à ce niveau.

Combiné à la radiothérapie, les patients recevront 2 traitements de carboplatine IA12 (400 mg/m2), 4 heures avant la première et la sixième fraction de radiothérapie (sur un total de 10). Les traitements IA seront ensuite poursuivis sur une base mensuelle en une seule modalité de traitement pour la consolidation, jusqu'à un total de 12 mois, ou jusqu'à la progression.