IA Carboplatine + radiotherapie bij recidiverende GBM

Een fase II-studie naar recidiverende glioblastomen (GBM) met gelijktijdige intra-arteriële carboplatine-chemoradiatietherapie.

ACHTERGROND - Hedendaagse behandeling van GBM-hersentumoren omvat een eerstelijnsbehandeling waarbij de patiënt een chirurgische ingreep ondergaat, gevolgd door een combinatie van bestraling en chemotherapie op basis van temozolomide1. Helaas verbetert dit regime de overleving van de patiënt slechts bescheiden, met een progressievrije overleving (PFS) van 6 maanden en een totale overleving van 14 maanden. Glioblastoom blijft een ongeneeslijke ziekte die wordt gekenmerkt door terugval en ziekteprogressie. Er is geen gevestigde tweedelijnsbehandeling voor recidiverende GBM, en de meest gebruikte (BCNU-chemotherapie) resulteert in een PFS van slechts 2 maanden. Zoals de onderzoekers hebben aangetoond, kan de behandeling aanzienlijk worden verbeterd door de beperking van chemotherapeutica (CA) om de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​te passeren en het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen te gaan, te omzeilen.

De onderzoekers hebben hun onderzoek gericht op 3 essentiële aspecten van GBM-behandeling: 1) alternatieve leveringsbenaderingen om de BBB te omzeilen; 2) magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) om de bloedtoevoer naar de tumor te karakteriseren en de toediening van therapeutische middelen aan de tumor te voorspellen; 3) synergetisch samenspel van straling en platinamedicijnen om hersentumortherapie te verbeteren. Dit is de eerste studie die ooit een poging heeft gedaan om deze 3 aspecten binnen hetzelfde project te overbruggen.

Alternatieve leveringsbenaderingen om de BBB te omzeilen.

Hoewel verschillende benaderingen zijn getest in het laboratorium van de onderzoeker om de BBB te omzeilen, is intra-arteriële infusie van chemotherapie (IA) het meest toepasbaar in de kliniek. Het maakt het mogelijk om de BBB te omzeilen via het first-pass-effect, wat resulteert in een lokale verhoging van de plasmapiekconcentratie van de CA met een factor tot wel 5, waardoor de blootstelling aan het CZS-geneesmiddel wordt gemaximaliseerd. Het vermindert ook de systemische distributie van de CA, waardoor de toxiciteit en bijwerkingen worden verminderd. In de afgelopen 15 jaar heeft de hoofdonderzoeker meer dan 720 patiënten behandeld met deze IA-benadering, waarvan 422 met glioblastoom. Dit is de grootste van deze serie. Op basis van deze uitgebreide ervaring hebben de onderzoekers overtuigend aangetoond dat de procedure veilig is en goed wordt verdragen. Bij het gebruik van IA-carboplatine bij terugval van GBM werd een respons bij 70% van de patiënten en een totale overleving van 22 maanden + een toename in PFS tot 5 maanden waargenomen. Dit vertegenwoordigt een indrukwekkende overlevingstoename van 9 maanden. De tijd is rijp om deze resultaten te verbeteren in de hoop deze moeilijk te behandelen kanker ooit te genezen; vandaar de 2 aanvullende maatregelen die hierna worden besproken.

MRI-karakterisering. MRI wordt routinematig gebruikt om GBM-respons op behandeling te volgen. Het kan ons ook helpen bij het begeleiden van de behandeling en het voorspellen van reacties. Inderdaad, de onderzoekers hebben onlangs een nieuwe MRI-sequentie ontwikkeld die de gelijktijdige meting van cerebrale bloedstroom (CBF), cerebrale bloedvolume (CBV) en vatpermeabiliteit mogelijk maakt; deze surrogaten zijn allemaal relevant om de afgifte van therapieën aan CZS-tumoren te voorspellen. Deze reeks is getest en voldoet aan strenge kwaliteitscriteria. Dit zal helpen bij het bepalen van de slagader waarin IA-chemotherapie wordt toegediend en bij het voorspellen van CA-afgifte en mogelijk tumorrespons.

Synergetisch samenspel van straling en platinamedicijnen. Radiotherapie is de meest effectieve enkelvoudige behandelingsmodaliteit voor GBM-tumoren, maar het controleert de ziekte slechts tijdelijk. Een manier om de behandeling te verbeteren bestaat uit het koppelen van straling aan een krachtige radiosensitizer. Carboplatine (Ca), een platina (Pt) medicijn, is hiervoor bij uitstek geschikt7. Onze groep heeft aangetoond dat de toevoeging van Ca aan ioniserende straling significant meer DNA-strengbreuken veroorzaakte. In tal van cellijnen bleek de combinatie van radiotherapie en Ca de celdood te verhogen. In een muismodel namen de onderzoekers een maximaal antitumoreffect waar bij toediening van Pt-Ca 4 uur of 48 uur voorafgaand aan de bestraling. Deze timing correleerde met de hoogste niveaus van Pt gebonden aan DNA. Gelijktijdige Pt-Ca- en bestralingsbehandeling vertegenwoordigt een gebruikelijke modaliteit voor de behandeling van een verscheidenheid aan kankers. Aangezien deze klasse geneesmiddelen niet gemakkelijk de BBB passeert wanneer ze via de standaard iv-routes worden toegediend, worden ze helaas niet gebruikt om GBM te behandelen.

Na jaren van interdisciplinaire samenwerking toonden de onderzoekers de volgende sleutelfactoren aan in ons preklinische F98-Fischer GBM-model: 1- het gebruik van de IA-route verhoogde Ca2-accumulatie in de kern van tumorcellen met een gierende 20-voudige factor in vergelijking met de iv-route. 2- Bij het testen van 5 verschillende platinaverbindingen die via verschillende routes aan het CZS werden toegediend, was radiotherapie, IA carboplatine + radiotherapie veruit de beste therapeutische modaliteit in termen van OS.

DOEL - Uitvoeren van een fase I/II klinische studie waarin: (1) patiënten met relapsing GBM zullen worden behandeld met een nieuwe IA chemoradiatie met Ca. (2) de nieuwe MRI-sequentie zal worden gebruikt om de positie van de intra-arteriële katheter ten opzichte van het individuele tumorvasculatuur te maximaliseren. Bovendien zullen de onderzoekers beoordelen of de sequentie kan dienen als voorspeller van Ca2-afgifte aan het CZS, tumorrespons en overleving van de patiënt. (3) Met behulp van een tumormonster van elke patiënt, om over te gaan tot in vitro analyse van expressieniveaus van effluxpompen, DNA-gebonden Ca -niveaus en in vitro straling gekoppeld aan celdoodonderzoek om in vivo tumorrespons te voorspellen. Met dit structurerende en translationele project is het uiteindelijke doel van de onderzoeker om GBM-behandeling voor elke patiënt te personaliseren op basis van de MRI en in vitro biologische gegevens.

HYPOTHESEN - (1) IA Ca zal een sterke synergie vertonen met straling en zal fungeren als een krachtige radiosensitizer. (2) MRI-gegevensanalyse van bloedstroom, volume en vatpermeabiliteit zal de mate van afgifte van Ca aan de tumor voorspellen en het niveau van hypoxie dat de stralingseffectiviteit beïnvloedt. Dit zou het dus mogelijk moeten maken om de respons op de behandeling te voorspellen. Het zal ook helpen om de positie van de katheter in de cerebrale vasculaire boom te maximaliseren. (3) In vitro intracellulaire penetratie van carboplatine en bestralingstests, evenals expressie van effluxpompen, zullen de effectiviteit van de behandeling voorspellen en de binding van Ca2 aan DNA met de celingangsflux in de tijd correleren. Door deze gegevens samen te voegen, kan de klinische en radiologische respons worden gecorreleerd met de kwaliteit van leven (QOL) en met leveringssurrogaten voor de IA-infusie en intracellulaire penetratie van carboplatine.

ONDERZOEKSOPZET: IA carboplatine en bestraling - Patiënten met GBM die progressie vertonen na de eerste behandelingslijn komen in aanmerking. In deze fase I/II-studie zullen alle patiënten worden behandeld bij recidief; er zal een operatie worden uitgevoerd voor cytoreductie waarbij tumormonsters worden verzameld, gevolgd door een combinatie van bestraling en IA Ca. Er zal een dosisescalatieprotocol worden gebruikt waarbij rekening wordt gehouden met de cumulatieve biologisch effectieve dosis en de genormaliseerde totale dosis om de optimale herbestralingsdosis te bepalen in termen van aanvaardbare toxiciteit en werkzaamheid. We zullen 10 fracties straling gebruiken gedurende 2 weken. Dit zal het mogelijk maken om te profiteren van de beschermende effecten van fractionering (normaal weefselherstel), terwijl het aanvaardbaar is om de kwaliteit van leven te behouden. Een escalatieschema van 1,5Gy/fractie tot 3,5Gy/fractie stelt ons in staat om te controleren op neurotoxiciteit. Tussen elke escalatie is een observatieperiode van 12 weken gepland om eventuele ongewenste toxiciteit op te sporen. Toxiciteit wordt beoordeeld volgens de algemene toxiciteitscriteria van het National Cancer Institute (NCI) en graad III of IV wordt als significant beschouwd. In afwachting van het optreden van dergelijke toxiciteit zal de patiënt uit het onderzoek worden teruggetrokken. Bovendien zullen 3 gevallen van een graad III of IV toxiciteit het escalatieschema stopzetten. Het eerdere stralingsdosisniveau wordt dan beschouwd als het vastgestelde veilige niveau en er zullen nog 10 patiënten op dit niveau worden opgebouwd.

In combinatie met bestraling krijgen patiënten 2 behandelingen IA carboplatine12 (400 mg/m2), 4 uur voorafgaand aan de eerste en de zesde bestralingsfractie (van in totaal 10). IA-behandelingen worden vervolgens maandelijks voortgezet als een enkele behandelingsmodaliteit voor consolidatie, tot een totaal van 12 maanden, of tot progressie.