ベトナムの急性虚血性脳卒中患者におけるLUOTAIの観察登録研究

研究のタイトル:

急性患者のルーチン治療におけるLUOTAI（Panax notoginseng）注射用凍結乾燥粉末およびソフトカプセルの臨床実践、安全性および有効性を調査するための、非介入、制御、非盲検（盲検評価者）、前向き、多施設、観察レジストリ研究ベトナムで虚血性脳卒中。

研究の背景 世界的に、脳血管疾患 (脳卒中) は死因の第 2 位です。 2011 年 4 月に発表された最新の WHO のデータによると、ベトナムでの脳卒中による死亡は 33,929 人、つまり全死亡者数の 6.39% に達しました。 脳卒中の約 87% は虚血、主にアテローム性動脈硬化性脳梗塞および一過性脳虚血発作によって引き起こされます。

Panax notoginseng は、ウコギ科の重要な薬用植物で、19 世紀末から中国でハーブとして非常に広く使用されてきました。 三七人参は伝統的に、血液循環を活性化し、血流を増加させ、血管を拡張し、血行動態を改善すると信じられてきました。 トリテルペン サポニンは、朝鮮人参の生理活性成分です。 高レベルのノトジンセノサイド R1、ジンセノサイド Rb1、Rd、および Rg1 が含まれています。 三七人参は、血栓症を抑制することにより、抗血栓効果があることが報告されています（抑制率：92.1％）。 ADP およびアラキドン酸によって誘導されるウサギの血液中の血小板凝集および凝固の阻害 (最大 83.7%) が見出されました。 t-PA 活性の増加も見られ、凝固時間は延長されました。

三七人参は、アテローム性動脈硬化症の過程で抗炎症作用を持ち、脳虚血や脳梗塞の炎症反応を抑制することが報告されています. 三七人参は、脳虚血における血液再灌流によって誘発される遅発性脳神経細胞損傷に拮抗し、軽減します。 血清インターロイキン-8の放出の減少によって引き起こされる好中球およびマクロファージの活性化、凝集および浸潤をブロックすることがわかった. また、虚血性脳組織の Ca2+ の量を減らし、脳浮腫を減らし、脳卒中の症状を改善することもできます。

LUOTAI は Panax notoginseng 完成品のブランド名です。 注射用凍結乾燥粉末とゼラチンベースのソフトカプセル。 それらは現在、血栓症およびアテローム性動脈硬化による脳梗塞またはTIAを含む虚血性脳卒中の発生率を低下させるために使用されています。 脳卒中発作の二次症状を緩和することができます。 また、最近脳梗塞や虚血性脳卒中を経験した患者の脳卒中再発作のリスクを減らします。

この研究は、実際の臨床環境における LUOTAI 製品の有効性と安全性のデータを蓄積するために実施されます。 この研究は、ベトナムの 6 つの病院 (Bạch Mai Hospital、108 Military Hospital、103 Military Hospital、Trung Vuong Hospital、Phu Tho General Hospital、115 Hospital) の急性脳卒中患者約 360 人を対象に実施されます。 ) 急性脳卒中治療の臨床診療の一部として使用されています。

研究の根拠 この前向き研究の全体的な目標は、実際の臨床診療においてLUOTAIを使用しない治療と比較して、単独または他の薬と組み合わせて投与した場合のLUOTAI療法の有効性と安全性を監視することです。 市販後の研究では、データを取得するためのオープンラベルの観察デザインを選択することをお勧めします。 非盲検デザインの主な固有の制約でもある観察デザインの偏りを克服するために、この研究ではブラインド評価を行います。治療の 3 か月後、広く受け入れられているプラ​​イマリ結果パラメーターは、盲目の独立した医師によって実施されます。

これは、日常的な臨床診療を観察するための非介入研究です。 研究参加者に誘発されると予想される追加のリスクはありません。

目的とエンドポイント

目的：

急性虚血性脳卒中の日常的な治療におけるLUOTAIの臨床実践、安全性および有効性を調査すること。

主要有効性エンドポイント:

3 か月での mRS スコアのカテゴリシフト (D90 での mRS の順序ロジスティック回帰分析)

二次有効性エンドポイント:

脳卒中発症後 3 か月で回復が良好な患者の割合 (mRC=0 または 1) 脳卒中発症後 3 か月で機能依存症の患者の割合 (mRC=0-2)脳卒中発症後 3 か月の順序 NIHSS。脳卒中発症後 3 か月の順序 MoCA。在宅時間（脳卒中発症後90日間のうち、患者が自宅または親戚の家に滞在した夜の数）

安全性エンドポイント:

死亡率 AE/SAE、ADR、SADR、SUSAR

研究デザイン これは、非介入、制御、非盲検 (盲検評価者)、前向き、多施設、観察レジストリ研究です。

すべての患者は、地域の治療基準に従って急性脳卒中ケアを受け、研究によって修正または影響を受けることはありません。 LUOTAIグループは、LUOTAI（およびその他の併用薬）による治療を受ける患者で構成されており、用量、投与スケジュール、期間は、現地の販売承認条件に従って現地の臨床慣行に従います。 対照群は、LUOTAI で治療されていない患者で構成されています。 ライフスタイルの変更は、研究の影響を受けません。

含まれる患者は、標準的な病院の慣行に従うものとし、研究計画によって決定されません。 したがって、無作為化および盲検化手順は、この研究には適用されません。 観察研究における評価バイアスの制限を最小限に抑えるために、修正ランキン スケール (mRS) は、独立研究医によって一重盲検法で評価されます。

LUOTAI の投与量、投与スケジュール、期間、および投与経路は、ベトナムでの現地販売承認の条件に従って、現地の病院の慣行に従います:糖尿病患者は、ゆっくりとした静脈内注入を介して、1日1回連続14日間、続いて200mgのLUOTAIソフトカプセルを1日3回、65日間.

参加者は、D90 で最後に予定された手順を完了した場合、研究を完了したと見なされます。

試験の評価および手順 試験に登録された患者が使用する病院内診療ガイドラインに加えて、追加の診断、治療、または監視手順は利用できません。

有効性を評価するためにこの研究で使用されるテストは、さまざまな脳卒中ガイドラインの推奨事項に従います: NIHSS、修正ランキンスコア (mRS)、認知障害、認知症を評価するための IQCODE。

安全性は、CTCAE v4.01に従って定義および等級付けされたすべての重篤および非重篤な有害事象のモニタリングを通じて、この研究で評価されます。 患者は、研究訪問スケジュールに従って安全性（検査値を含む）について評価されます。 検査値は、臨床的に重要な変化を特定するために、ベースラインと比較してポストベースラインを確認する必要があります。

安全性評価には、次のエンドポイントが使用されます。

• 死亡
• AE、SAE、ADR、SADR
• SUSARs から LUOTAI へ 患者から報告されたものであれ、研究担当者によって記録されたものであれ、すべての有害事象は、患者の医療記録と有害事象 CRF に記録されます。 インフォームドコンセントが得られた後、治験薬の開始前に、プロトコルで義務付けられた介入（例えば、生検などの侵襲的処置、投薬の中止）によって引き起こされた深刻な有害事象のみを報告する必要があります。

LUOTAIまたは他の薬の中止は研究の中止を意味するものではなく、残りの研究手順は研究プロトコルで示されているように完了する必要があります。 研究治療中止時に収集されるデータには、治療終了来院（D90）の手順が含まれます。

参加者が必要な研究訪問のために診療所に戻らなかった場合、可能な限りの措置を講じ、参加者の医療記録または研究ファイルに記録する必要があります。 参加者に連絡が取れない状態が続く場合、その参加者は、フォローアップができなくなったという主な理由で研究を辞退したと見なされます。

統計上の考慮事項

1. 統計的仮説 この研究では、LUOTAI を使用した患者は、LUOTAI を使用しなかった患者と比較して、90 日後の mRS スコアが低いという仮説を検証します。 D90 (LUOTAI 対 非 LUOTAI) での mRS の順序ロジスティック回帰分析における mRS スコアのカテゴリシフトは、0.6 でテストされます。

   • 一次有効性エンドポイント 3 か月での mRS スコアのカテゴリーシフト (D90 での mRS の順序ロジスティック回帰分析)
   • 副次的有効性評価項目 脳卒中発症後 3 か月で回復が良好な患者の割合 (mRC=0 または 1) 脳卒中発症後 3 か月で機能依存性を有する患者の割合 (mRC=0-2) 脳卒中発症後 3 か月での ARAT の序数脳卒中発症後 3 か月の NIHSS 脳卒中発症後 3 か月の Ordinal MoCA
   • 安全性エンドポイント 死亡率 AE/SAE、ADR、SADR、SUSAR
2. サンプルサイズの決定 D90 で 340 人の患者の完全なデータを得るために、約 360 人の患者が登録されます。170 人の患者が LUOTAI グループにあり、170 人の患者がコントロールグループにあると予想されます。

この観察研究のサンプルサイズは目安です。 それにもかかわらず、以下の正当化は、サンプルサイズ、研究施設の数、および登録期間を裏付けています.

グループあたり 170 人の患者のサンプル サイズは、序数ロジスティック回帰分析で約 0.60 (対照/治療) の序数オッズ比 (比例オッズ比を仮定) を検出する検出力が 80% を超えます。

バイアス制御手段: 患者は、各サイトでの連続サンプリングにより、偏りのない方法で登録されます。 一次結果（mRS）の評価は、独立したオブザーバーによる客観的な盲検化された結果評価を手配することによって処理されます。 治験薬の投与以外のケアの側面は、グループ間で異なる場合があります。 分析では、これらの潜在的な変動源が考慮されます。

統計分析: 傾向スコア マッチング モデルを使用して、登録バイアスを最小限に抑えます。 傾向スコアマッチングモデルに保持されているベースライン要因を調整した、修正されたランキンスケールの順序ロジスティック回帰が、主要な分析として使用されます。 ベースライン要因には、常にベースライン NIHSS と年齢が含まれます。