Une étude de registre observationnelle de LUOTAI chez des patients ayant subi un AVC ischémique aigu au Vietnam

TITRE DE L'ÉTUDE :

Une étude de registre d'observation non interventionnelle, contrôlée, ouverte (évaluateur en aveugle), prospective, multicentrique et observationnelle pour étudier les pratiques cliniques, l'innocuité et l'efficacité de la poudre lyophilisée injectable LUOTAI (Panax notoginseng) et des capsules molles dans le traitement de routine des patients atteints d'une maladie aiguë AVC ischémique au Vietnam.

CONTEXTE DE L'ÉTUDE À l'échelle mondiale, les maladies cérébrovasculaires (AVC) sont la deuxième cause de décès. Selon les dernières données de l'OMS publiées en avril 2011, les décès par accident vasculaire cérébral au Vietnam ont atteint 33 929, soit 6,39 % du nombre total de décès. Environ 87 % des accidents vasculaires cérébraux sont causés par une ischémie, principalement un infarctus cérébral athéroscléreux et un accident ischémique transitoire.

Panax notoginseng est une plante médicinale importante de la famille des Araliaceases qui a été largement utilisée en Chine comme herbe depuis la fin du 19e siècle. Panax notoginseng croyait traditionnellement qu'il pouvait activer la circulation sanguine et augmenter le flux sanguin, dilatant les vaisseaux sanguins, améliorant l'hémodynamique. Les saponines triterpéniques sont les constituants bioactifs de Panax notoginseng. Il contient des niveaux élevés de notoginsénoside R1, de ginsénosides Rb1, Rd et Rg1. Il a été rapporté que Panax notoginseng a un effet anti-thrombotique via l'inhibition de la thrombose (taux d'inhibition : 92,1 %). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la coagulation dans le sang du lapin induite par l'ADP et l'acide arachidonique (jusqu'à 83,7 %) a été constatée. Une activité accrue de t-PA a également été trouvée et le temps de coagulation a été prolongé.

Il a été rapporté que Panax notoginseng a des effets anti-inflammatoires dans le processus d'athérosclérose, ainsi qu'il inhibe la réponse inflammatoire dans l'ischémie cérébrale et l'infarctus. Panax notoginseng antagonise et atténue les dommages neuronaux cérébraux retardés induits par la reperfusion sanguine dans l'ischémie cérébrale. Il s'est avéré qu'il bloquait l'activation, l'agrégation et l'infiltration des neutrophiles et des macrophages induites par une diminution de la libération d'interleukine-8 sérique. Il peut également réduire la quantité de Ca2+ dans le tissu cérébral ischémique, réduire l'œdème cérébral et améliorer les symptômes d'AVC.

LUOTAI est le nom de marque du produit fini Panax notoginseng, LUOTAI est enregistré au Vietnam depuis 2012 avec deux types de formulation disponibles. La poudre lyophilisée pour injection et capsule molle à base de gélatine. Ils sont actuellement utilisés pour réduire l'incidence des infarctus cérébraux ou des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, y compris les AIT, dus à la thrombose et à l'athérosclérose. Il peut atténuer les symptômes secondaires à une attaque d'AVC. Réduisez également le risque de récidive d'AVC chez les patients qui ont récemment subi un infarctus cérébral ou un AVC ischémique.

Cette étude est menée pour accumuler des données sur l'efficacité et la sécurité des produits LUOTAI dans le cadre clinique réel. Cette étude sera réalisée sur environ 360 patients ayant subi un AVC aigu dans 6 hôpitaux au Vietnam - Hôpital Bạch Mai, Hôpital militaire 108, Hôpital militaire 103, Hôpital Trung Vuong, Hôpital général de Phu Tho, Hôpital 115 au Vietnam où LUOTAI (et d'autres médicaments ) étant utilisé dans le cadre de leur pratique clinique pour le traitement des AVC aigus.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE L'objectif global de cette étude prospective est de surveiller l'efficacité et l'innocuité de la thérapie LUOTAI lorsqu'elle est administrée seule ou en association avec d'autres médicaments, par rapport aux traitements sans LUOTAI dans la pratique clinique réelle. La sélection d'un schéma d'observation ouvert pour capturer les données est recommandée pour les études post-commercialisation. Pour surmonter le biais de conception observationnelle, qui est également la principale contrainte inhérente à la conception en ouvert, l'étude effectuera des évaluations en aveugle : après trois mois de traitement, l'évaluation du patient à l'aide du score de Rankin modifié (mRS), un score primaire largement accepté paramètre de résultat, sera menée par un médecin aveugle et indépendant.

Il s'agit d'une étude non interventionnelle pour observer la pratique clinique de routine. Aucun risque supplémentaire ne devrait être induit pour les participants à l'étude.

OBJECTIFS ET FINALITES

Objectif:

Étudier les pratiques cliniques, l'innocuité et l'efficacité de LUOTAI dans le traitement de routine de l'AVC ischémique aigu.

Critère principal d'efficacité :

Décalage catégorique du score mRS à 3 mois (analyse de régression logistique ordinale du mRS à J90)

Critère secondaire d'efficacité :

Proportion de patients avec une excellente récupération à 3 mois après le début de l'AVC (mRC=0 ou 1) Proportion de patients avec une dépendance fonctionnelle à 3 mois après le début de l'AVC (mRC=0-2) ; NIHSS ordinal à 3 mois après le début de l'AVC ; MoCA ordinal à 3 mois après le début de l'AVC ; Heure à domicile (nombre de nuits parmi les 90 premiers jours après le début de l'AVC pendant lesquelles le patient reste chez lui ou chez un parent)

Critères de sécurité :

Mortalité AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude de registre d'observation non interventionnelle, contrôlée, ouverte (évaluateur en aveugle), prospective, multicentrique.

Tous les patients reçoivent des soins d'AVC aigu selon la norme de traitement locale, non modifiée ou influencée par l'étude. Le groupe LUOTAI comprend des patients traités par LUOTAI (et d'autres médicaments concomitants) dont la posologie, le schéma posologique et la durée suivent la pratique clinique locale conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché locale. Le groupe témoin comprend des patients qui ne sont pas traités par LUOTAI. Les modifications du mode de vie ne seront pas affectées par l'étude.

Les patients inclus doivent suivre les pratiques hospitalières standard et ne sont pas déterminés par le plan d'étude. Par conséquent, les procédures de randomisation et de mise en aveugle ne sont pas applicables à cette étude. Afin de minimiser la limitation du biais d'évaluation dans les études d'observation, l'échelle de Rankin modifiée (mRS) sera évaluée par un médecin de l'étude indépendante en simple aveugle.

La posologie, le schéma posologique, la durée et la voie d'administration de LUOTAI suivent les pratiques hospitalières locales conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché locale au Vietnam : 400 mg de poudre lyophilisée injectable LUOTAI dilués dans 250 ml de solution de glucose à 5 % ou de solution saline normale à 0,9 % pour patients diabétiques, par perfusion intraveineuse lente, une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, puis 200 mg de capsules molles LUOTAI, trois fois par jour pendant 65 jours.

Un participant est considéré comme ayant terminé l'étude s'il a terminé les dernières procédures prévues à J90.

ÉVALUATIONS ET PROCÉDURES DE L'ÉTUDE Aucune procédure de diagnostic, de traitement ou de surveillance supplémentaire ne sera disponible en plus des directives de pratique interne de l'hôpital utilisées par les patients inscrits à l'étude.

Les tests utilisés dans cette étude pour évaluer l'efficacité suivent les recommandations de diverses directives sur les AVC : le NIHSS, le score de Rankin modifié (mRS), les troubles cognitifs, l'IQCODE pour évaluer la démence cognitive.

La sécurité sera évaluée dans cette étude par le suivi de tous les événements indésirables graves et non graves définis et classés selon CTCAE v4.01. Les patients seront évalués pour la sécurité (y compris les valeurs de laboratoire) selon le calendrier des visites d'étude. Les valeurs de laboratoire doivent être revues après la ligne de base par rapport à la ligne de base pour identifier les changements cliniquement significatifs.

Les paramètres suivants seront utilisés pour l'évaluation de la sécurité :

• Mortalité
• EI, SAE, ADR, SADR
• SUSAR à LUOTAI Tous les événements indésirables, qu'ils soient signalés par le patient ou notés par le personnel de l'étude, seront enregistrés dans le dossier médical du patient et sur le CRF des événements indésirables. Une fois le consentement éclairé obtenu, mais avant le début du médicament à l'étude, seuls les événements indésirables graves causés par une intervention prescrite par le protocole (par exemple, les procédures invasives telles que les biopsies, l'arrêt des médicaments) doivent être signalés.

L'arrêt de LUOTAI ou d'autres médicaments ne signifie pas l'arrêt de l'étude, et les procédures d'étude restantes doivent être complétées comme indiqué par le protocole d'étude. Les données à collecter au moment de l'arrêt du traitement de l'étude incluront les procédures de la visite de fin de traitement (D90).

Toutes les mesures possibles doivent être prises si un participant ne revient pas à la clinique pour une visite d'étude requise, et doivent être documentées dans le dossier médical ou le dossier d'étude du participant. Si le participant continue d'être injoignable, il sera considéré comme s'étant retiré de l'étude avec une raison principale de perte de suivi.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

1. HYPOTHÈSES STATISTIQUES Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle les patients qui ont utilisé LUOTAI auront un score mRS inférieur après 90 jours par rapport à ceux qui n'ont pas utilisé LUOTAI. Le décalage catégoriel du score mRS dans l'analyse de régression logistique ordinale du mRS à J90 (LUOTAI versus non-LUOTAI) sera testé à 0,6.

   • Critère principal d'efficacité Décalage catégorique du score mRS à 3 mois (analyse de régression logistique ordinale du mRS à J90)
   • Critère secondaire d'efficacité Proportion de patients avec une excellente récupération à 3 mois après le début de l'AVC (mRC=0 ou 1) Proportion de patients avec une dépendance fonctionnelle à 3 mois après le début de l'AVC (mRC=0-2) Ordinal ARAT à 3 mois après le début de l'AVC Ordinal NIHSS à 3 mois après le début de l'AVC MoCA ordinal à 3 mois après le début de l'AVC Heure à domicile (nombre de nuits parmi les 90 premiers jours après le début de l'AVC pendant lesquelles le patient reste à son domicile ou chez un parent)
   • Innocuité Endpoint Mortalité AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. DETERMINATION DE LA TAILLE DE L'ECHANTILLON Environ 360 patients seront recrutés afin d'avoir complété les données de 340 patients à J90, dont il est attendu que 170 patients soient dans le groupe LUOTAI et 170 patients dans le groupe contrôle.

La taille de l'échantillon pour cette étude observationnelle est indicative. Néanmoins, la justification ci-dessous appuie la taille de l'échantillon, le nombre de sites d'étude et la durée d'inscription.

La taille de l'échantillon de 170 patients par groupe aura une puissance de plus de 80 % pour détecter un rapport de cotes ordinal (en supposant des rapports de cotes proportionnels) d'environ 0,60 (contrôle/traitement) avec une analyse de régression logistique ordinale.

Mesures de contrôle des biais : les patients seront recrutés de manière impartiale, par échantillonnage consécutif sur chaque site. L'évaluation du résultat principal (mRS) sera gérée en organisant une évaluation objective et en aveugle des résultats par un observateur indépendant. D'autres aspects des soins que l'administration du médicament à l'étude peuvent varier entre les groupes. Les analyses tiendront compte de ces sources potentielles de variation.

Analyse statistique : le modèle d'appariement des scores de propension sera utilisé pour minimiser le biais d'inscription. La régression logistique ordinale de l'échelle de Rankin modifiée avec ajustement pour les facteurs de base qui sont retenus dans le modèle d'appariement du score de propension sera utilisée comme analyse principale. Les facteurs de base sont toujours inclus NIHSS de base et l'âge.