Uno studio osservazionale del registro di LUOTAI in pazienti con ictus ischemico acuto in Vietnam

TITOLO DI STUDIO:

Uno studio di registro non interventistico, controllato, in aperto (valutatore in cieco), prospettico, multicentrico, osservazionale per studiare le pratiche cliniche, la sicurezza e l'efficacia della polvere liofilizzata iniettabile LUOTAI (Panax notoginseng) e delle capsule molli nel trattamento di routine di pazienti con ictus ischemico in Vietnam.

CONTESTO DELLO STUDIO Globalmente, la malattia cerebrovascolare (ictus) è la seconda causa di morte. Secondo gli ultimi dati dell'OMS pubblicati nell'aprile 2011, i decessi per ictus in Vietnam hanno raggiunto 33.929 o il 6,39% dei decessi totali. Circa l'87% degli ictus è causato da ischemia, principalmente infarto cerebrale aterosclerotico e attacco ischemico transitorio.

Il Panax notoginseng è un'importante pianta medicinale della famiglia delle Araliacease che è stata ampiamente utilizzata in Cina come erba dalla fine del XIX secolo. Panax notoginseng tradizionalmente ritenuto in grado di attivare la circolazione sanguigna e aumentare il flusso sanguigno, dilatando i vasi sanguigni, migliora l'emodinamica. Le saponine triterpeniche sono i costituenti bioattivi del Panax notoginseng. Contiene alti livelli di notoginsenoside R1, ginsenosidi Rb1, Rd e Rg1. È stato riportato che Panax notoginseng ha un effetto antitrombotico attraverso l'inibizione della trombosi (tasso di inibizione: 92,1%). È stata riscontrata l'inibizione dell'aggregazione e della coagulazione piastrinica nel sangue di coniglio indotta da ADP e acido arachidonico (fino all'83,7%). È stata riscontrata anche una maggiore attività t-PA e il tempo di coagulazione è stato prolungato.

È stato riportato che Panax notoginseng ha effetti antinfiammatori nel processo di aterosclerosi, oltre a inibire la risposta infiammatoria nell'ischemia cerebrale e nell'infarto. Panax notoginseng antagonizza e attenua il danno neuronale cerebrale ritardato indotto dalla riperfusione sanguigna nell'ischemia cerebrale. È stato scoperto che blocca l'attivazione, l'aggregazione e l'infiltrazione dei neutrofili e dei macrofagi indotta dal ridotto rilascio di interleuchina-8 sierica. Può anche ridurre la quantità di Ca2+ nel tessuto cerebrale ischemico, ridurre l'edema cerebrale e migliorare i sintomi dell'ictus.

LUOTAI è il marchio del prodotto finito Panax notoginseng, LUOTAI è stato registrato in Vietnam dal 2012 con due tipi di formulazione disponibili. La polvere liofilizzata per iniezione e capsule molli a base di gelatina. Sono attualmente utilizzati per ridurre l'incidenza di infarto cerebrale o ictus ischemico, compreso il TIA, dovuto a trombosi e aterosclerosi. Può alleviare i sintomi secondari all'attacco di ictus. Ridurre anche il rischio di un nuovo attacco di ictus nei pazienti che hanno recentemente avuto infarto cerebrale o ictus ischemico.

Questo studio è condotto per raccogliere dati sull'efficacia e sulla sicurezza dei prodotti LUOTAI nell'ambito clinico della vita reale. Questo studio sarà condotto su circa 360 pazienti con ictus acuto in 6 ospedali in Vietnam - Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital in Vietnam dove LUOTAI (e altri farmaci ) utilizzato come parte della loro pratica clinica per il trattamento dell'ictus acuto.

RAZIONALE DELLO STUDIO L'obiettivo generale di questo studio prospettico è monitorare l'efficacia e la sicurezza della terapia LUOTAI quando somministrata da sola o in combinazione con altri farmaci, rispetto ai trattamenti senza LUOTAI nella pratica clinica della vita reale. Per gli studi post-marketing si raccomanda la selezione di un disegno osservazionale in aperto per l'acquisizione dei dati. Per superare il bias nel disegno osservazionale, che è anche il vincolo principale e intrinseco del disegno in aperto, lo studio eseguirà valutazioni in cieco: dopo tre mesi di trattamento, la valutazione del paziente utilizzando il Modified Rankin Score (mRS), un punteggio primario ampiamente accettato parametro di esito, sarà condotto da un medico cieco e indipendente.

Questo è uno studio non interventistico per osservare la pratica clinica di routine. Nessun rischio aggiuntivo che dovrebbe essere indotto ai partecipanti allo studio.

OBIETTIVI ED ENDPOINT

Obbiettivo:

Studiare le pratiche cliniche, la sicurezza e l'efficacia di LUOTAI nel trattamento di routine per l'ictus ischemico acuto.

Endpoint primario di efficacia:

Spostamento categorico nel punteggio mRS a 3 mesi (analisi di regressione logistica ordinale del mRS su D90)

Endpoint di efficacia secondario:

Proporzione di pazienti con recupero eccellente a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus (mRC=0 o 1) Proporzione di pazienti con dipendenza funzionale a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus (mRC=0-2); Ordinale NIHSS a 3 mesi dopo l'insorgenza dell'ictus; MoCA ordinale a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus; Tempo di residenza (numero di notti tra i primi 90 giorni dopo l'insorgenza dell'ictus in cui il paziente rimane a casa sua o di un parente)

Endpoint di sicurezza:

Mortalità AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio di registro non interventistico, controllato, in aperto (valutatore in cieco), prospettico, multicentrico, osservazionale.

Tutti i pazienti ricevono cure per l'ictus acuto secondo lo standard di trattamento locale, non modificato o influenzato dallo studio. Il gruppo LUOTAI comprende pazienti trattati con LUOTAI (e altri farmaci concomitanti) con dosaggio, programma di dosaggio e durata che seguono la pratica clinica locale in conformità con i termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio locale. Il gruppo di controllo comprende pazienti che non sono trattati con LUOTAI. Le modifiche dello stile di vita non saranno influenzate dallo studio.

I pazienti inclusi devono seguire le pratiche ospedaliere standard e non sono determinati dal piano di studio. Pertanto, le procedure di randomizzazione e di accecamento non sono applicabili per questo studio. Per ridurre al minimo la limitazione del bias di valutazione negli studi osservazionali, la scala Rankin modificata (mRS) sarà valutata da un medico dello studio indipendente in un unico modo alla cieca.

Dosaggio, programma di dosaggio, durata e via di somministrazione di LUOTAI seguono la pratica ospedaliera locale in conformità con i termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio locale in Vietnam: 400 mg di polvere liofilizzata iniettabile LUOTAI diluiti in 250 ml di soluzione di glucosio al 5% o soluzione salina normale allo 0,9% per incluso pazienti diabetici, tramite infusione endovenosa lenta, una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, e seguita da 200 mg di capsule molli LUOTAI, tre volte al giorno per 65 giorni.

Si considera che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato le ultime procedure programmate su D90.

VALUTAZIONI E PROCEDURE DELLO STUDIO Non saranno disponibili ulteriori procedure diagnostiche, terapeutiche o di monitoraggio oltre alle linee guida per la pratica interna dell'ospedale utilizzate dai pazienti arruolati nello studio.

I test utilizzati in questo studio per valutare l'efficacia seguono le raccomandazioni di varie linee guida sull'ictus: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Compromissione cognitiva, IQCODE per valutare la demenza cognitiva.

La sicurezza sarà valutata in questo studio attraverso il monitoraggio di tutti gli eventi avversi gravi e non gravi definiti e classificati secondo CTCAE v4.01. I pazienti saranno valutati per la sicurezza (compresi i valori di laboratorio) secondo il programma delle visite di studio. I valori di laboratorio devono essere rivisti dopo il basale rispetto al basale per identificare cambiamenti clinicamente significativi.

I seguenti endpoint saranno utilizzati per la valutazione della sicurezza:

• Mortalità
• AE, SAE, ADR, SADR
• SUSAR a LUOTAI Tutti gli eventi avversi, segnalati dal paziente o annotati dal personale dello studio, saranno registrati nella cartella clinica del paziente e nella CRF degli eventi avversi. Dopo che è stato ottenuto il consenso informato, ma prima dell'inizio del farmaco in studio, devono essere segnalati solo gli eventi avversi gravi causati da un intervento richiesto dal protocollo (ad esempio, procedure invasive come biopsie, interruzione dei farmaci).

L'interruzione da LUOTAI o altri farmaci non significa interruzione dallo studio e le restanti procedure dello studio devono essere completate come indicato dal protocollo dello studio. I dati da raccogliere al momento dell'interruzione del trattamento in studio includeranno le procedure della visita di fine trattamento (D90).

Tutte le azioni possibili devono essere intraprese se un partecipante non si presenta alla clinica per una visita di studio richiesta e devono essere documentate nella cartella clinica o nella cartella dello studio del partecipante. Se il partecipante continua ad essere irraggiungibile, sarà considerato ritirato dallo studio con un motivo principale di perdita al follow-up.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

1. IPOTESI STATISTICHE Questo studio verificherà l'ipotesi che i pazienti che hanno utilizzato LUOTAI avranno un punteggio mRS inferiore dopo 90 giorni rispetto a quelli che non hanno utilizzato LUOTAI. Lo spostamento categorico nel punteggio mRS nell'analisi di regressione logistica ordinale del mRS su D90 (LUOTAI rispetto a non-LUOTAI) sarà testato a 0,6.

   • Endpoint primario di efficacia Spostamento categorico nel punteggio mRS a 3 mesi (analisi di regressione logistica ordinale del mRS su D90)
   • Endpoint secondario di efficacia Proporzione di pazienti con recupero eccellente a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus (mRC=0 o 1) Proporzione di pazienti con dipendenza funzionale a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus (mRC=0-2) Ordinale ARAT a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus Ordinale NIHSS a 3 mesi dopo l'insorgenza dell'ictus Ordinale MoCA a 3 mesi dopo l'insorgenza dell'ictus Orario di residenza (numero di notti tra i primi 90 giorni dopo l'insorgenza dell'ictus in cui il paziente rimane presso la propria abitazione o quella di un parente)
   • Endpoint di sicurezza Mortalità AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Saranno arruolati circa 360 pazienti per completare i dati di 340 pazienti al D90, in cui si prevede che 170 pazienti siano nel gruppo LUOTAI e 170 pazienti nel gruppo di controllo.

La dimensione del campione per questo studio osservazionale è indicativa. Tuttavia, la giustificazione di seguito supporta la dimensione del campione, il numero di centri di studio e la durata dell'arruolamento.

La dimensione del campione di 170 pazienti per gruppo avrà una potenza superiore all'80% per rilevare un rapporto di probabilità ordinale (assumendo rapporti di probabilità proporzionali) di circa 0,60 (controllo/trattamento) con analisi di regressione logistica ordinale.

Misure di controllo del bias: i pazienti saranno arruolati in modo imparziale, mediante campionamento consecutivo in ciascun centro. La valutazione dell'esito primario (mRS) sarà gestita organizzando una valutazione dell'esito obiettiva e in cieco da parte di un osservatore indipendente. Altri aspetti dell'assistenza oltre alla somministrazione del farmaco in studio possono variare tra i gruppi. Le analisi prenderanno in considerazione queste potenziali fonti di variazione.

Analisi statistica: il modello di corrispondenza del punteggio di propensione verrà utilizzato per ridurre al minimo il bias di iscrizione. Come analisi primaria verrà utilizzata la regressione logistica ordinale della scala Rankin modificata con aggiustamento per i fattori di base che vengono mantenuti nel modello di corrispondenza del punteggio di propensione. I fattori di base sono sempre inclusi NIHSS di base ed età.