En observationsregisterundersøgelse af LUOTAI hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde i Vietnam

STUDIETITEL:

En ikke-interventionel, kontrolleret, åben-label (blindet bedømmer), prospektiv, multicenter, observationsregisterundersøgelse for at undersøge den kliniske praksis, sikkerhed og effektivitet af LUOTAI (Panax notoginseng) injicerbart frysetørret pulver og bløde kapsler i rutinebehandling af patienter med akutte iskæmisk slagtilfælde i Vietnam.

BAGGRUND FOR UNDERSØGELSE På verdensplan er cerebrovaskulær sygdom (apopleksi) den næststørste dødsårsag. Ifølge de seneste WHO-data offentliggjort i april 2011 nåede slagtilfældedødsfald i Vietnam op på 33.929 eller 6,39 % af de samlede dødsfald. Omkring 87 % af slagtilfældene er forårsaget af iskæmi, hovedsageligt aterosklerotisk hjerneinfarkt og forbigående iskæmisk anfald.

Panax notoginseng er en vigtig lægeplante af Araliacease-familien, som er blevet brugt i Kina ret meget som urt siden slutningen af ​​det 19. århundrede. Panax notoginseng traditionelt troede kan aktivere blodcirkulationen og øge blodgennemstrømningen, udvide blodkarrene, forbedre hæmodynamikken. Triterpen saponiner er de bioaktive bestanddele i Panax notoginseng. Det indeholder høje niveauer af notoginsenosid R1, ginsenosider Rb1, Rd og Rg1. Panax notoginseng er blevet rapporteret at have anti-trombotisk virkning via hæmning af trombose (hæmningsrate: 92,1%). Hæmning af blodpladeaggregation og koagulation i kaninblod induceret af ADP og arachidonsyre (op til 83,7 %) blev fundet. Øget t-PA-aktivitet blev også fundet, og koagulationstiden blev forlænget.

Panax notoginseng blev rapporteret at have anti-inflammatoriske virkninger i åreforkalkningsprocessen, samt hæmme inflammatorisk respons i cerebral iskæmi og infarkt. Panax notoginseng modvirker og dæmper forsinket cerebral neuronal skade induceret af blodreperfusion i cerebral iskæmi. Det viste sig at blokere neutrofil- og makrofagaktivering, aggregering og infiltration induceret af nedsat frigivelse af serum-interleukin-8. Det kan også reducere mængden af ​​Ca2+ i iskæmisk cerebralt væv, reducere cerebralt ødem og forbedre slagtilfældesymptomer.

LUOTAI er mærkenavnet på Panax notoginseng færdigt produkt, LUOTAI har været registreret i Vietnam siden 2012 med to slags formuleringer tilgængelige. Det frysetørrede pulver til injektion og gelatinebaseret blød kapsel. De bruges i øjeblikket til at reducere forekomsten af ​​hjerneinfarkt eller iskæmisk slagtilfælde, herunder TIA, på grund af trombose og åreforkalkning. Det kan lindre symptomerne sekundært til slagtilfælde. Reducer også risikoen for genanfald af slagtilfælde hos patienter, som for nylig har haft hjerneinfarkt eller iskæmisk slagtilfælde.

Denne undersøgelse er udført for at akkumulere effektivitets- og sikkerhedsdata for LUOTAI-produkter i det virkelige kliniske miljø. Denne undersøgelse vil blive udført i cirka 360 patienter med akut slagtilfælde på 6 hospitaler i Vietnam - Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital i Vietnam, hvor LUOTAI (og andre lægemidler) ) bruges som en del af deres kliniske praksis til behandling af akut slagtilfælde.

STUDIEBEGRUNDELSE Det overordnede mål med denne prospektive undersøgelse er at overvåge effektiviteten og sikkerheden af ​​LUOTAI-terapi, når den administreres alene eller i kombination med andre lægemidler, sammenlignet med behandlinger uden LUOTAI i den virkelige kliniske praksis. Valg af et åbent, observationsdesign til at indfange data anbefales til post-marketing undersøgelser. For at overvinde skævheden i observationsdesign, som også er den vigtigste og iboende begrænsning af åbent design, vil undersøgelsen udføre blinde evalueringer: efter tre måneders behandling, patientens vurdering ved hjælp af Modified Rankin Score (mRS), en almindeligt accepteret primær resultatparameter, vil blive udført af en blind, uafhængig læge.

Dette er en ikke-interventionsundersøgelse for at observere klinisk rutinepraksis. Der forventes ingen yderligere risici at blive induceret for undersøgelsens deltagere.

MÅL OG ENDEPUNKTER

Objektiv:

At undersøge den kliniske praksis, sikkerhed og effektivitet af LUOTAI i rutinebehandling af akut iskæmisk slagtilfælde.

Primært effektmål:

Kategorisk skift i mRS-score efter 3 måneder (ordinær logistisk regressionsanalyse af mRS på D90)

Sekundært effektmål:

Andel af patienter med fremragende bedring 3 måneder efter apopleksistart (mRC=0 eller 1) Andel af patienter med funktionel afhængighed 3 måneder efter apopleksistart (mRC=0-2); Ordinal NIHSS 3 måneder efter slagtilfælde; Ordinal MoCA 3 måneder efter slagtilfælde; Hjemmetid (antal nætter blandt de første 90 dage efter apopleksi, hvor patienten opholder sig i sit hjem eller deres pårørende)

Sikkerhedsendepunkter:

Dødelighed AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

STUDIEDESIGN Dette er en ikke-interventionel, kontrolleret, åben-label (blindet bedømmer), prospektiv, multicenter, observationsregisterundersøgelse.

Alle patienter modtager akut slagtilfælde i henhold til lokal behandlingsstandard, ikke ændret eller påvirket af undersøgelsen. LUOTAI-gruppen består af patienter, der behandles med LUOTAI (og anden samtidig medicin) med dosering, doseringsplan og varighed følger lokal klinisk praksis i overensstemmelse med betingelserne i den lokale markedsføringstilladelse. Kontrolgruppen består af patienter, der ikke er behandlet med LUOTAI. Livsstilsændringer vil ikke blive påvirket af undersøgelsen.

De inkluderede patienter skal følge standard hospitalspraksis og er ikke bestemt af studieplanen. Derfor er randomisering og blindingsprocedurer ikke anvendelige for denne undersøgelse. For at minimere begrænsningen af ​​vurderingsbias i observationsstudier vil den modificerede Rankin-skala (mRS) blive vurderet af en uafhængig undersøgelseslæge på en enkelt blind måde.

Dosering, doseringsplan, varighed og administrationsvej for LUOTAI følger den lokale hospitalspraksis i overensstemmelse med betingelserne i den lokale markedsføringstilladelse i Vietnam: 400 mg LUOTAI injicerbart frysetørret pulver fortyndet i 250 ml 5 % glukoseopløsning eller 0,9 % normalt saltvand. diabetespatienter, via langsom intravenøs infusion, én gang dagligt i på hinanden følgende 14 dage, og efterfulgt af 200 mg LUOTAI bløde kapsler, tre gange dagligt i 65 dage.

En deltager anses for at have gennemført undersøgelsen, hvis han eller hun har gennemført de sidste planlagte procedurer på D90.

UNDERSØGELSESVURDERINGER OG -PROCEDURER Ingen yderligere diagnostiske, behandlings- eller overvågningsprocedurer vil være tilgængelige ud over hospitalets interne retningslinjer for praksis, der anvendes af de patienter, der er indskrevet i undersøgelsen.

Tests brugt i denne undersøgelse til at evaluere effektiviteten følger anbefalingerne fra forskellige retningslinjer for slagtilfælde: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Kognitiv svækkelse, IQCODE til at vurdere kognitiv demens.

Sikkerheden vil blive evalueret i denne undersøgelse gennem overvågning af alle alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger defineret og klassificeret i henhold til CTCAE v4.01. Patienter vil blive vurderet for sikkerhed (inklusive laboratorieværdier) i henhold til studiebesøgsplanen. Laboratorieværdier skal revideres post-baseline sammenlignet med baseline for at identificere klinisk signifikante ændringer.

Følgende endepunkter vil blive brugt til sikkerhedsvurdering:

• Dødelighed
• AE'er, SAE'er, ADR'er, SADR'er
• SUSAR'er til LUOTAI Alle uønskede hændelser, uanset om de er rapporteret af patienten eller noteret af undersøgelsespersonalet, vil blive registreret i patientens journal og på Bivirknings-CRF. Efter at informeret samtykke er opnået, men før påbegyndelse af forsøgslægemidlet, bør kun alvorlige bivirkninger forårsaget af en protokolpåkrævet intervention (f.eks. invasive procedurer såsom biopsier, seponering af medicin) rapporteres.

Afbrydelse af LUOTAI eller anden medicin betyder ikke afbrydelse af undersøgelsen, og de resterende undersøgelsesprocedurer skal fuldføres som angivet i undersøgelsesprotokollen. De data, der skal indsamles på tidspunktet for afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen, vil omfatte procedurerne for afsluttet behandlingsbesøg (D90).

Alle mulige handlinger skal tages, hvis en deltager undlader at vende tilbage til klinikken for et påkrævet studiebesøg og dokumenteres i deltagerens journal eller undersøgelsesmappe. Hvis deltageren fortsat er utilgængelig, vil han eller hun blive anset for at have trukket sig fra undersøgelsen med en primær årsag til mistet til opfølgning.

STATISTISKE OVERVEJELSER

1. STATISTISKE HYPOTESer Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at patienter, der brugte LUOTAI, vil have en lavere mRS-score efter 90 dage sammenlignet med dem, der ikke brugte LUOTAI. Det kategoriske skift i mRS-score i ordinær logistisk regressionsanalyse af mRS på D90 (LUOTAI versus ikke-LUOTAI) vil blive testet til 0,6.

   • Primært effektendepunkt Kategorisk skift i mRS-score efter 3 måneder (ordinær logistisk regressionsanalyse af mRS på D90)
   • Sekundært effektmål Andel af patienter med fremragende bedring 3 måneder efter apopleksistart (mRC=0 eller 1) Andel af patienter med funktionel afhængighed 3 måneder efter apopleksistart (mRC=0-2) Ordinal ARAT 3 måneder efter apopleksistart Ordinal NIHSS ved 3 måneder efter slagtilfældedebut Ordinal MoCA ved 3 måneder efter slagtilfældedebut Hjemmetid (antal nætter blandt de første 90 dage efter slagtilfældedebut, som patienten opholder sig i sit hjem eller deres pårørende hjem)
   • Sikkerhedsendepunktsdødelighed AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. BESTEMMELSE AF PRØVESTØRRELSE Ca. 360 patienter vil blive indskrevet for at have fuldstændige data for 340 patienter på D90, hvor det forventes, at 170 patienter er i LUOTAI-gruppen og 170 patienter i kontrolgruppen.

Stikprøvestørrelsen for denne observationsundersøgelse er vejledende. Ikke desto mindre understøtter begrundelsen nedenfor stikprøvestørrelsen, antallet af studiesteder og tilmeldingens varighed.

Prøvestørrelsen på 170 patienter pr. gruppe vil have en styrke på mere end 80 % til at detektere et ordinært odds-forhold (forudsat proportionale odds-forhold) på ca. 0,60 (kontrol/behandling) med ordinær logistisk regressionsanalyse.

Bias-kontrolforanstaltninger: Patienter vil blive indskrevet på en upartisk måde ved konsekutiv prøveudtagning på hvert sted. Vurdering af det primære resultat (mRS) vil blive håndteret ved at arrangere objektiv, blindet resultatvurdering af en uafhængig observatør. Andre aspekter af pleje end administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet kan variere mellem grupperne. Analyser vil overveje disse potentielle kilder til variation.

Statistisk analyse: Tilbøjelighedsscore-matchningsmodel vil blive brugt til at minimere tilmeldingsbias. Ordinal logistisk regression af den modificerede Rankin-skala med justering for basislinjefaktorer, som er bibeholdt i Propensity Score Matching-modellen, vil blive brugt som primær analyse. Baseline-faktorerne er altid inkluderet baseline NIHSS og alder.