Un estudio de registro observacional de LUOTAI en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo en Vietnam

TÍTULO DEL ESTUDIO:

Un estudio de registro observacional, prospectivo, multicéntrico, abierto, controlado, no intervencionista (evaluador ciego) para investigar las prácticas clínicas, la seguridad y la eficacia del polvo liofilizado inyectable y las cápsulas blandas LUOTAI (Panax notoginseng) en el tratamiento de rutina de pacientes con Accidente cerebrovascular isquémico en Vietnam.

ANTECEDENTES DEL ESTUDIO A nivel mundial, la enfermedad cerebrovascular (ictus) es la segunda causa principal de muerte. Según los últimos datos de la OMS publicados en abril de 2011, las muertes por accidente cerebrovascular en Vietnam alcanzaron las 33.929 o el 6,39% del total de muertes. Alrededor del 87% de los accidentes cerebrovasculares son causados ​​por isquemia, principalmente infarto cerebral aterosclerótico y ataque isquémico transitorio.

Panax notoginseng es una importante planta medicinal de la familia Araliacease que se ha utilizado en China de forma bastante extensa como hierba desde finales del siglo XIX. Tradicionalmente se cree que Panax notoginseng puede activar la circulación sanguínea y aumentar el flujo sanguíneo, dilatando los vasos sanguíneos y mejorando la hemodinámica. Las saponinas triterpénicas son los componentes bioactivos de Panax notoginseng. Contiene altos niveles de notoginsenósido R1, ginsenósidos Rb1, Rd y Rg1. Se ha informado que Panax notoginseng tiene un efecto antitrombótico mediante la inhibición de la trombosis (tasa de inhibición: 92,1 %). Se encontró inhibición de la agregación plaquetaria y coagulación en sangre de conejo inducida por ADP y ácido araquidónico (hasta 83,7%). También se encontró una mayor actividad de t-PA y se prolongó el tiempo de coagulación.

Se informó que Panax notoginseng tiene efectos antiinflamatorios en el proceso de aterosclerosis, así como también inhibe la respuesta inflamatoria en la isquemia cerebral y el infarto. Panax notoginseng antagoniza y atenúa el daño neuronal cerebral retardado inducido por la reperfusión sanguínea en la isquemia cerebral. Se encontró que bloquea la activación, agregación e infiltración de neutrófilos y macrófagos inducida por la disminución de la liberación de interleucina-8 sérica. También puede reducir la cantidad de Ca2+ en el tejido cerebral isquémico, reducir el edema cerebral y mejorar los síntomas del accidente cerebrovascular.

LUOTAI es la marca del producto terminado Panax notoginseng, LUOTAI se ha registrado en Vietnam desde 2012 con dos tipos de formulación disponibles. El polvo liofilizado para inyección y cápsula blanda a base de gelatina. Actualmente se utilizan para disminuir la incidencia de infarto cerebral o accidente cerebrovascular isquémico, incluido el AIT, debido a trombosis y aterosclerosis. Puede aliviar los síntomas secundarios al ataque de ictus. También reduce el riesgo de un nuevo ataque de accidente cerebrovascular en pacientes que recientemente han sufrido un infarto cerebral o un accidente cerebrovascular isquémico.

Este estudio se lleva a cabo para acumular datos de eficacia y seguridad de los productos LUOTAI en el entorno clínico de la vida real. Este estudio se llevará a cabo en aproximadamente 360 ​​pacientes con accidente cerebrovascular agudo en 6 hospitales en Vietnam: Hospital Bạch Mai, Hospital Militar 108, Hospital Militar 103, Hospital Trung Vuong, Hospital General Phu Tho, Hospital 115 en Vietnam donde LUOTAI (y otros medicamentos ) que se utilizan como parte de su práctica clínica para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO El objetivo general de este estudio prospectivo es monitorear la efectividad y seguridad de la terapia con LUOTAI cuando se administra solo o en combinación con otros medicamentos, en comparación con los tratamientos sin LUOTAI en la práctica clínica de la vida real. Se recomienda la selección de un diseño observacional de etiqueta abierta para capturar datos para los estudios posteriores a la comercialización. Para superar el sesgo en el diseño observacional, que también es la limitación principal e inherente del diseño abierto, el estudio realizará evaluaciones ciegas: después de tres meses de tratamiento, la evaluación del paciente utilizando Modified Rankin Score (mRS), un método primario ampliamente aceptado parámetro de resultado, será realizado por un médico ciego e independiente.

Este es un estudio no intervencionista para observar la práctica clínica habitual. No se esperan riesgos adicionales para los participantes del estudio.

OBJETIVOS Y PUNTOS FINALES

Objetivo:

Investigar las prácticas clínicas, la seguridad y la eficacia de LUOTAI en el tratamiento habitual del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Criterio principal de valoración de la eficacia:

Cambio categórico en la puntuación mRS a los 3 meses (análisis de regresión logística ordinal de mRS en D90)

Criterio de valoración secundario de la eficacia:

Proporción de pacientes con excelente recuperación a los 3 meses del inicio del ictus (mRC=0 o 1) Proporción de pacientes con dependencia funcional a los 3 meses del inicio del ictus (mRC=0-2); NIHSS ordinal a los 3 meses del inicio del ictus; MoCA ordinal a los 3 meses del inicio del ictus; Tiempo en el domicilio (número de noches entre los primeros 90 días tras el inicio del ictus que el paciente permanece en su domicilio o en el de su familiar)

Puntos finales de seguridad:

Mortalidad AE/SAE, ADR, RASD, SUSAR

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio de registro observacional, prospectivo, multicéntrico, controlado, abierto (evaluador ciego), no intervencionista.

Todos los pacientes reciben atención para accidentes cerebrovasculares agudos de acuerdo con el estándar de tratamiento local, no modificado ni influenciado por el estudio. El grupo LUOTAI se compone de pacientes que son tratados con LUOTAI (y otros medicamentos concomitantes) con dosis, horario de dosificación y duración que siguen la práctica clínica local de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización local. El grupo de control se compone de pacientes que no reciben tratamiento con LUOTAI. Las modificaciones del estilo de vida no se verán afectadas por el estudio.

Los pacientes incluidos deberán seguir las prácticas estándar del hospital y no está determinado por el plan de estudio. Por lo tanto, los procedimientos de aleatorización y cegamiento no son aplicables a este estudio. Para minimizar la limitación del sesgo de evaluación en los estudios observacionales, la escala de Rankin modificada (mRS) será evaluada por un médico independiente del estudio de forma ciega simple.

La dosificación, el programa de dosificación, la duración y la vía de administración de LUOTAI siguen la práctica del hospital local de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización local en Vietnam: 400 mg de polvo liofilizado inyectable de LUOTAI diluidos en 250 ml de solución de glucosa al 5 % o solución salina normal al 0,9 % para los incluidos pacientes diabéticos, mediante infusión intravenosa lenta, una vez al día durante 14 días consecutivos, y seguida de 200 mg de LUOTAI en cápsulas blandas, tres veces al día durante 65 días.

Se considera que un participante completó el estudio si completó los últimos procedimientos programados en D90.

EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO No se dispondrá de procedimientos adicionales de diagnóstico, tratamiento o seguimiento además de las guías de práctica interna del hospital utilizadas por los pacientes inscritos en el estudio.

Las pruebas utilizadas en este estudio para evaluar la eficacia siguen las recomendaciones de varias guías sobre accidentes cerebrovasculares: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Deterioro cognitivo, IQCODE para evaluar la demencia cognitiva.

La seguridad se evaluará en este estudio a través del seguimiento de todos los eventos adversos graves y no graves definidos y clasificados según CTCAE v4.01. Se evaluará la seguridad de los pacientes (incluidos los valores de laboratorio) de acuerdo con el calendario de visitas del estudio. Los valores de laboratorio deben revisarse después de la línea de base en comparación con la línea de base para identificar cambios clínicamente significativos.

Los siguientes criterios de valoración se utilizarán para la evaluación de la seguridad:

• Mortalidad
• AE, SAE, ADR, SADR
• SUSAR a LUOTAI Todos los eventos adversos, ya sean informados por el paciente o anotados por el personal del estudio, se registrarán en la historia clínica del paciente y en el CRF de eventos adversos. Después de obtener el consentimiento informado, pero antes del inicio del fármaco del estudio, solo se deben informar los eventos adversos graves causados ​​por una intervención ordenada por el protocolo (p. ej., procedimientos invasivos como biopsias, suspensión de medicamentos).

La interrupción de LUOTAI u otros medicamentos no significa la interrupción del estudio, y los procedimientos restantes del estudio deben completarse según lo indicado en el protocolo del estudio. Los datos que se recopilarán en el momento de la interrupción del tratamiento del estudio incluirán los procedimientos de la visita de finalización del tratamiento (D90).

Se deben tomar todas las medidas posibles si un participante no regresa a la clínica para una visita de estudio requerida, y se deben documentar en el registro médico o archivo del estudio del participante. Si el participante sigue siendo inaccesible, se considerará que se ha retirado del estudio con un motivo principal de pérdida del seguimiento.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

1. HIPÓTESIS ESTADÍSTICAS Este estudio probará la hipótesis de que los pacientes que usaron LUOTAI tendrán una puntuación mRS más baja después de 90 días en comparación con aquellos que no usaron LUOTAI. El cambio categórico en la puntuación de mRS en el análisis de regresión logística ordinal de mRS en D90 (LUOTAI versus no LUOTAI) se evaluará en 0,6.

   • Variable principal de eficacia Cambio categórico en la puntuación mRS a los 3 meses (análisis de regresión logística ordinal de mRS en D90)
   • Variable secundaria de eficacia Proporción de pacientes con recuperación excelente a los 3 meses del inicio del ictus (mRC=0 o 1) Proporción de pacientes con dependencia funcional a los 3 meses del inicio del ictus (mRC=0-2) Ordinal ARAT a los 3 meses del inicio del ictus Ordinal NIHSS a los 3 meses después del inicio del ictus MoCA ordinal a los 3 meses después del inicio del ictus Hora en casa (número de noches entre los primeros 90 días después del inicio del ictus que el paciente permanece en su casa o en la casa de un familiar)
   • Punto final de seguridad Mortalidad AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Se inscribirán aproximadamente 360 ​​pacientes para tener datos completos de 340 pacientes en D90, en el que se espera que 170 pacientes estén en el grupo LUOTAI y 170 pacientes en el grupo de control.

El tamaño de la muestra para este estudio observacional es indicativo. Sin embargo, la justificación a continuación respalda el tamaño de la muestra, el número de sitios de estudio y la duración de la inscripción.

El tamaño de la muestra de 170 pacientes por grupo tendrá un poder de más del 80 % para detectar una razón de probabilidades ordinal (suponiendo razones de probabilidades proporcionales) de aproximadamente 0,60 (control/tratamiento) con análisis de regresión logística ordinal.

Medidas de control de sesgo: los pacientes se inscribirán de manera imparcial, mediante muestreo consecutivo en cada sitio. La evaluación del resultado primario (mRS) se manejará mediante la organización de una evaluación de resultado objetiva y ciega por parte de un observador independiente. Otros aspectos de la atención además de la administración del fármaco del estudio pueden variar entre los grupos. Los análisis considerarán estas posibles fuentes de variación.

Análisis estadístico: se utilizará el modelo de coincidencia de puntuación de propensión para minimizar el sesgo de inscripción. Se utilizará como análisis principal la regresión logística ordinal de la escala de Rankin modificada con ajuste para los factores de referencia que se retienen en el modelo de emparejamiento de puntuación de propensión. Los factores de referencia siempre se incluyen NIHSS de referencia y la edad.