Obserwacyjne badanie rejestru LUOTAI u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w Wietnamie

TYTUŁ STUDIÓW:

Nieinterwencyjne, kontrolowane, otwarte (zaślepiona osoba oceniająca), prospektywne, wieloośrodkowe, rejestrowe badanie obserwacyjne w celu zbadania praktyki klinicznej, bezpieczeństwa i skuteczności LUOTAI (Panax notoginseng) w postaci liofilizowanego proszku do wstrzykiwań i kapsułek miękkich w rutynowym leczeniu pacjentów z ostrym Udar niedokrwienny w Wietnamie.

TŁO BADANIA Na całym świecie choroba naczyń mózgowych (udar) jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci. Według najnowszych danych WHO opublikowanych w kwietniu 2011 r. liczba zgonów z powodu udaru mózgu w Wietnamie wyniosła 33 929, czyli 6,39% ogółu zgonów. Około 87% udarów jest spowodowanych niedokrwieniem, głównie miażdżycowym zawałem mózgu i przemijającym napadem niedokrwiennym.

Panax notoginseng jest ważną rośliną leczniczą z rodziny aralowatych, która była szeroko stosowana w Chinach jako zioło od końca XIX wieku. Tradycyjnie uważa się, że Panax notoginseng może aktywować krążenie krwi i zwiększać przepływ krwi, rozszerzając naczynia krwionośne, poprawia hemodynamikę. Saponiny triterpenowe są bioaktywnymi składnikami Panax notoginseng. Zawiera wysokie poziomy notoginsenoside R1, ginsenozydów Rb1, Rd i Rg1. Donoszono, że Panax notoginseng ma działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie zakrzepicy (wskaźnik hamowania: 92,1%). Stwierdzono zahamowanie agregacji i krzepnięcia płytek krwi królików wywołane ADP i kwasem arachidonowym (do 83,7%). Stwierdzono również zwiększoną aktywność t-PA i wydłużenie czasu krzepnięcia.

Wykazano, że Panax notoginseng ma działanie przeciwzapalne w procesie miażdżycy, a także hamuje odpowiedź zapalną w niedokrwieniu i zawale mózgu. Panax notoginseng antagonizuje i osłabia opóźnione uszkodzenie neuronów mózgowych wywołane przez reperfuzję krwi w niedokrwieniu mózgu. Stwierdzono, że blokuje on aktywację, agregację i infiltrację neutrofili i makrofagów wywołane zmniejszonym uwalnianiem interleukiny-8 w surowicy. Może również zmniejszać ilość Ca2+ w niedokrwionej tkance mózgowej, zmniejszać obrzęk mózgu i łagodzić objawy udaru.

LUOTAI to marka gotowego produktu Panax notoginseng, LUOTAI jest zarejestrowana w Wietnamie od 2012 roku i dostępne są dwa rodzaje preparatów. Liofilizowany proszek do wstrzykiwań i miękkie kapsułki na bazie żelatyny. Obecnie stosuje się je w celu zmniejszenia częstości występowania zawału mózgu lub udaru niedokrwiennego, w tym TIA, spowodowanego zakrzepicą i miażdżycą tętnic. Może złagodzić objawy wtórne do ataku udaru mózgu. Zmniejszają również ryzyko ponownego ataku udaru mózgu u pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mózgu lub udar niedokrwienny.

To badanie ma na celu zebranie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktów LUOTAI w rzeczywistych warunkach klinicznych. Badanie to zostanie przeprowadzone na około 360 pacjentach z ostrym udarem mózgu w 6 szpitalach w Wietnamie – Szpitalu Bạch Mai, Szpitalu Wojskowym 108, Szpitalu Wojskowym 103, Szpitalu Trung Vuong, Szpitalu Ogólnym Phu Tho, Szpitalu 115 w Wietnamie, gdzie LUOTAI (i inne leki ) są stosowane w ramach ich praktyki klinicznej w leczeniu ostrego udaru mózgu.

UZASADNIENIE BADANIA Ogólnym celem tego prospektywnego badania jest monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii LUOTAI podawanej samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami w porównaniu z leczeniem bez LUOTAI w praktyce klinicznej. W przypadku badań po wprowadzeniu do obrotu zaleca się wybór otwartego projektu obserwacyjnego w celu zebrania danych. Aby przezwyciężyć błąd w projekcie obserwacyjnym, który jest również głównym i nieodłącznym ograniczeniem projektu otwartego, w badaniu zostaną przeprowadzone ślepe oceny: po trzech miesiącach leczenia ocena pacjenta przy użyciu zmodyfikowanej oceny Rankina (mRS), powszechnie akceptowanej podstawowej parametru końcowego, zostanie przeprowadzona przez niewidomego, niezależnego lekarza.

Jest to badanie nieinterwencyjne mające na celu obserwację rutynowej praktyki klinicznej. Nie przewiduje się żadnych dodatkowych zagrożeń dla uczestników badania.

CELE I PUNKTY KOŃCOWE

Cel:

Zbadanie praktyk klinicznych, bezpieczeństwa i skuteczności LUOTAI w rutynowym leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego.

Główny punkt końcowy skuteczności:

Kategoryczne przesunięcie wyniku mRS po 3 miesiącach (analiza porządkowej regresji logistycznej mRS w D90)

Drugorzędowy punkt końcowy skuteczności:

Odsetek pacjentów z doskonałym powrotem do zdrowia po 3 miesiącach od wystąpienia udaru (mRC=0 lub 1) Odsetek pacjentów z funkcjonalnym uzależnieniem po 3 miesiącach od wystąpienia udaru (mRC=0-2); Porządkowy NIHSS po 3 miesiącach od wystąpienia udaru; Porządkowy MoCA po 3 miesiącach od wystąpienia udaru; Czas spędzony w domu (liczba nocy w ciągu pierwszych 90 dni po wystąpieniu udaru, podczas których pacjent przebywa w swoim domu lub w domu rodzinnym)

Punkty końcowe bezpieczeństwa:

Śmiertelność AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

PROJEKT BADANIA Jest to nieinterwencyjne, kontrolowane, otwarte (zaślepiona osoba oceniająca), prospektywne, wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie rejestrowe.

Wszyscy pacjenci otrzymują opiekę w przypadku ostrego udaru zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, które nie zostały zmienione ani na które nie miało wpływu badanie. Grupa LUOTAI obejmuje pacjentów, którzy są leczeni produktem LUOTAI (i innymi lekami towarzyszącymi), a dawkowanie, schemat dawkowania i czas trwania są zgodne z lokalną praktyką kliniczną zgodnie z warunkami lokalnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Grupa kontrolna obejmuje pacjentów, którzy nie są leczeni LUOTAI. Badanie nie wpłynie na modyfikacje stylu życia.

Włączeni pacjenci będą przestrzegać standardowych praktyk szpitalnych i nie są określani przez plan badania. Dlatego procedury randomizacji i zaślepiania nie mają zastosowania w tym badaniu. Aby zminimalizować ograniczenie stronniczości oceny w badaniach obserwacyjnych, zmodyfikowana Skala Rankina (mRS) zostanie oceniona przez niezależnego lekarza prowadzącego badanie metodą pojedynczej ślepej próby.

Dawkowanie, schemat dawkowania, czas trwania i droga podawania LUOTAI są zgodne z lokalną praktyką szpitalną zgodnie z warunkami lokalnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Wietnamie: 400 mg LUOTAI liofilizowanego proszku do wstrzykiwań rozcieńczonego w 250 ml 5% roztworu glukozy lub 0,9% soli fizjologicznej w zestawie pacjentów z cukrzycą, w powolnym wlewie dożylnym, raz dziennie przez kolejne 14 dni, a następnie 200 mg kapsułek miękkich LUOTAI trzy razy na dobę przez 65 dni.

Uznaje się, że uczestnik ukończył badanie, jeśli ukończył ostatnie zaplanowane zabiegi na D90.

OCENY I PROCEDURY BADAŃ Żadne dodatkowe procedury diagnostyczne, lecznicze ani monitorujące nie będą dostępne oprócz wewnętrznych wytycznych praktyki szpitalnej stosowanych przez pacjentów włączonych do badania.

Testy użyte w tym badaniu do oceny skuteczności są zgodne z zaleceniami różnych wytycznych dotyczących udaru mózgu: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Zaburzenia funkcji poznawczych, IQCODE do oceny otępienia poznawczego.

Bezpieczeństwo zostanie ocenione w tym badaniu poprzez monitorowanie wszystkich poważnych i innych niż poważne zdarzeń niepożądanych zdefiniowanych i sklasyfikowanych zgodnie z CTCAE v4.01. Pacjenci będą oceniani pod kątem bezpieczeństwa (w tym wartości laboratoryjnych) zgodnie z harmonogramem wizyt studyjnych. Wartości laboratoryjne należy przejrzeć po wartości wyjściowej w porównaniu z wartościami wyjściowymi, aby zidentyfikować klinicznie istotne zmiany.

Następujące punkty końcowe zostaną wykorzystane do oceny bezpieczeństwa:

• Śmiertelność
• AE, SAE, ADR, SADR
• SUSAR dla LUOTAI Wszystkie zdarzenia niepożądane, niezależnie od tego, czy zostały zgłoszone przez pacjenta, czy odnotowane przez personel badania, zostaną odnotowane w dokumentacji medycznej pacjenta oraz w CRF zdarzenia niepożądanego. Po uzyskaniu świadomej zgody, ale przed rozpoczęciem podawania badanego leku, należy zgłaszać tylko poważne zdarzenia niepożądane spowodowane interwencją zalecaną w protokole (np. procedury inwazyjne, takie jak biopsje, odstawienie leków).

Odstawienie LUOTAI lub innych leków nie oznacza przerwania badania, a pozostałe procedury badania należy wykonać zgodnie z protokołem badania. Dane, które mają zostać zebrane w momencie przerwania leczenia w ramach badania, będą obejmować procedury wizyty kończącej leczenie (D90).

Należy podjąć wszelkie możliwe działania, jeśli uczestnik nie wróci do kliniki na wymaganą wizytę studyjną i zostać udokumentowane w dokumentacji medycznej uczestnika lub w dokumentacji badania. Jeśli uczestnik nadal będzie nieosiągalny, zostanie uznane, że wycofał się z badania z głównym powodem utraty obserwacji.

UWAGI STATYSTYCZNE

1. HIPOTEZY STATYSTYCZNE To badanie sprawdzi hipotezę, że pacjenci stosujący LUOTAI będą mieli niższy wynik mRS po 90 dniach w porównaniu z tymi, którzy nie stosowali LUOTAI. Kategoryczne przesunięcie wyniku mRS w porządkowej analizie regresji logistycznej mRS w D90 (LUOTAI w porównaniu z nie-LUOTAI) zostanie przetestowane na poziomie 0,6.

   • Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności Kategoryczne przesunięcie wyniku mRS po 3 miesiącach (analiza porządkowej regresji logistycznej mRS w D90)
   • Drugorzędowy punkt końcowy skuteczności Odsetek pacjentów z doskonałym powrotem do zdrowia po 3 miesiącach od wystąpienia udaru (mRC=0 lub 1) Odsetek pacjentów z uzależnieniem funkcjonalnym po 3 miesiącach od wystąpienia udaru (mRC=0-2) Porządkowa ARAT po 3 miesiącach od wystąpienia udaru Porządkowa NIHSS 3 miesiące po wystąpieniu udaru Ordinal MoCA 3 miesiące po wystąpieniu udaru Czas w domu (liczba nocy w ciągu pierwszych 90 dni po wystąpieniu udaru, podczas których pacjent przebywa w swoim domu lub domu rodzinnym)
   • Śmiertelność punktu końcowego bezpieczeństwa AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. OKREŚLENIE WIELKOŚCI PRÓBY Około 360 pacjentów zostanie włączonych w celu uzyskania pełnych danych 340 pacjentów w dniu 90, w którym oczekuje się, że 170 pacjentów będzie w grupie LUOTAI, a 170 pacjentów w grupie kontrolnej.

Wielkość próby dla tego badania obserwacyjnego ma charakter orientacyjny. Niemniej jednak poniższe uzasadnienie potwierdza wielkość próby, liczbę ośrodków badawczych i czas trwania rejestracji.

Wielkość próby 170 pacjentów na grupę będzie miała moc większą niż 80% do wykrycia porządkowego ilorazu szans (przy założeniu proporcjonalnych ilorazów szans) około 0,60 (kontrola/leczenie) z porządkową analizą regresji logistycznej.

Środki kontroli błędu systematycznego: Pacjenci będą rejestrowani w sposób bezstronny, poprzez kolejne pobieranie próbek w każdym ośrodku. Ocena pierwotnego wyniku (mRS) zostanie przeprowadzona poprzez zorganizowanie obiektywnej, zaślepionej oceny wyniku przez niezależnego obserwatora. Inne aspekty opieki niż podawanie badanego leku mogą się różnić w zależności od grupy. Analizy uwzględnią te potencjalne źródła zmienności.

Analiza statystyczna: model dopasowywania wyników skłonności zostanie zastosowany w celu zminimalizowania błędu rejestracji. Porządkowa regresja logistyczna zmodyfikowanej skali Rankina z korektą o czynniki wyjściowe, które są zachowane w modelu dopasowywania oceny skłonności, zostanie wykorzystana jako analiza podstawowa. Czynniki wyjściowe są zawsze uwzględniane w punkcie wyjściowym NIHSS i wieku.