Studie observačního registru LUOTAI u pacientů s akutní ischemickou mrtvicí ve Vietnamu

NÁZEV STUDIE:

Neintervenční, kontrolovaná, otevřená (zaslepený hodnotitel), prospektivní, multicentrická, observační registrační studie ke zkoumání klinických postupů, bezpečnosti a účinnosti injekčního lyofilizovaného prášku a měkkých tobolek LUOTAI (Panax notoginseng) při rutinní léčbě pacientů s akutním ischemická cévní mozková příhoda ve Vietnamu.

POZADÍ STUDIE Celosvětově je cerebrovaskulární onemocnění (mrtvice) druhou nejčastější příčinou úmrtí. Podle posledních údajů WHO zveřejněných v dubnu 2011 dosáhlo úmrtí na mrtvici ve Vietnamu 33 929 nebo 6,39 % z celkových úmrtí. Asi 87 % mozkových příhod je způsobeno ischemií, zejména aterosklerotickým mozkovým infarktem a tranzitorní ischemickou atakou.

Panax notoginseng je důležitá léčivá rostlina z čeledi Araliacease, která se v Číně poměrně hojně používá jako bylina od konce 19. století. Tradičně se věřilo, že Panax notoginseng může aktivovat krevní oběh a zvýšit průtok krve, rozšířit krevní cévy a zlepšit hemodynamiku. Triterpenové saponiny jsou bioaktivními složkami v Panax notoginseng. Obsahuje vysoké hladiny notoginsenosidu R1, ginsenosidu Rb1, Rd a Rg1. Bylo hlášeno, že Panax notoginseng má antitrombotický účinek prostřednictvím inhibice trombózy (míra inhibice: 92,1 %). Byla zjištěna inhibice agregace a koagulace krevních destiček v králičí krvi indukovaná ADP a kyselinou arachidonovou (až 83,7 %). Byla také zjištěna zvýšená aktivita t-PA a prodloužena koagulační doba.

Bylo popsáno, že Panax notoginseng má protizánětlivé účinky v procesu aterosklerózy, stejně jako inhibuje zánětlivou odpověď při mozkové ischemii a infarktu. Panax notoginseng antagonizuje a zmírňuje opožděné poškození mozkových neuronů vyvolané krevní reperfuzí při mozkové ischemii. Bylo zjištěno, že blokuje aktivaci neutrofilů a makrofágů, agregaci a infiltraci vyvolanou sníženým uvolňováním sérového interleukinu-8. Může také snížit množství Ca2+ v ischemické mozkové tkáni, snížit edém mozku a zlepšit příznaky mrtvice.

LUOTAI je obchodní značka hotového produktu Panax notoginseng, LUOTAI je registrován ve Vietnamu od roku 2012 se dvěma druhy formulace. Lyofilizovaný prášek pro injekci a měkké kapsle na bázi želatiny. V současné době se používají ke snížení výskytu mozkových infarktů nebo ischemických cévních mozkových příhod včetně TIA v důsledku trombózy a aterosklerózy. Může zmírnit sekundární příznaky záchvatu mrtvice. Snižte také riziko opětovného záchvatu mrtvice u pacientů, kteří nedávno prodělali mozkový infarkt nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu.

Tato studie se provádí s cílem shromáždit údaje o účinnosti a bezpečnosti produktů LUOTAI v klinickém prostředí v reálném životě. Tato studie bude provedena u přibližně 360 pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou v 6 nemocnicích ve Vietnamu – Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital in Vietnam, kde LUOTAI (a další léky ), které používají jako součást své klinické praxe při léčbě akutní mrtvice.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Celkovým cílem této prospektivní studie je monitorovat účinnost a bezpečnost terapie LUOTAI, pokud je podávána samostatně nebo v kombinaci s jinými léky, ve srovnání s léčbou bez LUOTAI v reálné klinické praxi. Pro postmarketingové studie se doporučuje výběr otevřeného, ​​pozorovacího designu pro zachycení dat. K překonání zkreslení v designu pozorování, které je také hlavním a přirozeným omezením otevřeného designu, bude studie provádět slepá hodnocení: po třech měsících léčby bude pacientovo hodnocení pomocí modifikovaného Rankinova skóre (mRS), široce uznávaného primárního výsledný parametr, provede slepý nezávislý lékař.

Jedná se o neintervenční studii sledující klinickou rutinní praxi. U účastníků studie se neočekává žádná další rizika.

CÍLE A CÍLE

Objektivní:

Prozkoumat klinickou praxi, bezpečnost a účinnost LUOTAI v rutinní léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody.

Primární cíl účinnosti:

Kategorický posun ve skóre mRS po 3 měsících (ordinální logistická regresní analýza mRS na D90)

Sekundární koncový bod účinnosti:

Podíl pacientů s vynikajícím zotavením za 3 měsíce po nástupu cévní mozkové příhody (mRC=0 nebo 1) Podíl pacientů s funkční závislostí za 3 měsíce po nástupu cévní mozkové příhody (mRC=0-2); Ordinální NIHSS 3 měsíce po začátku mrtvice; Ordinální MoCA 3 měsíce po začátku mrtvice; Domácí čas (počet nocí během prvních 90 dnů po propuknutí cévní mozkové příhody, kdy pacient zůstává ve svém domově nebo v jeho příbuzném domově)

Bezpečnostní koncové body:

Úmrtnost AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

NÁVRH STUDIE Jedná se o neintervenční, kontrolovanou, otevřenou (zaslepený posuzovatel), prospektivní, multicentrickou, observační registrovou studii.

Všichni pacienti dostávají péči o akutní cévní mozkovou příhodu podle místního léčebného standardu, který není měněn nebo ovlivněn studií. Skupina LUOTAI se skládá z pacientů, kteří jsou léčeni LUOTAI (a dalšími souběžně podávanými léky), přičemž dávkování, dávkovací schéma a doba trvání se řídí místní klinickou praxí v souladu s podmínkami místní registrace. Kontrolní skupinu tvoří pacienti, kteří nejsou léčeni LUOTAI. Úpravy životního stylu studie neovlivní.

Zařazení pacienti se budou řídit standardními nemocničními postupy a není určeno plánem studie. Proto nejsou pro tuto studii použitelné postupy randomizace a zaslepení. Aby se minimalizovalo omezení zkreslení hodnocení v observačních studiích, modifikovaná Rankinova škála (mRS) bude hodnocena nezávislým studijním lékařem jediným slepým způsobem.

Dávkování, dávkovací schéma, trvání a způsob podávání přípravku LUOTAI se řídí místní nemocniční praxí v souladu s podmínkami místní registrace ve Vietnamu: 400 mg injekčního lyofilizovaného prášku LUOTAI zředěného ve 250 ml 5% roztoku glukózy nebo 0,9% normálního fyziologického roztoku obsahuje diabetickým pacientům, prostřednictvím pomalé intravenózní infuze, jednou denně po dobu 14 dnů, a následně 200 mg měkkých tobolek LUOTAI třikrát denně po dobu 65 dnů.

Má se za to, že účastník dokončil studii, pokud absolvoval poslední naplánované procedury na D90.

HODNOCENÍ A POSTUPY STUDIE Žádné další diagnostické, léčebné nebo monitorovací postupy nebudou k dispozici kromě směrnic interní praxe nemocnice používaných pacienty zařazenými do studie.

Testy použité v této studii k hodnocení účinnosti se řídí doporučeními různých pokynů pro cévní mozkovou příhodu: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Kognitivní poškození, IQCODE pro hodnocení kognitivní demence.

Bezpečnost bude v této studii hodnocena prostřednictvím monitorování všech závažných a nezávažných nežádoucích účinků definovaných a klasifikovaných podle CTCAE v4.01. Pacienti budou hodnoceni z hlediska bezpečnosti (včetně laboratorních hodnot) podle harmonogramu studijní návštěvy. Laboratorní hodnoty musí být po výchozím stavu porovnány s výchozími hodnotami, aby se identifikovaly klinicky významné změny.

Pro hodnocení bezpečnosti budou použity následující koncové body:

• Úmrtnost
• AE, SAE, ADRs, SADRs
• SUSAR pro LUOTAI Všechny nežádoucí příhody, ať už nahlášené pacientem nebo zaznamenané personálem studie, budou zaznamenány do pacientova lékařského záznamu a do CRF nežádoucích příhod. Poté, co byl získán informovaný souhlas, ale před zahájením podávání studovaného léku, by měly být hlášeny pouze závažné nežádoucí příhody způsobené intervencí nařízenou protokolem (např. invazivní postupy, jako jsou biopsie, přerušení léčby).

Vysazení LUOTAI nebo jiných léků neznamená přerušení studie a zbývající postupy studie by měly být dokončeny, jak je uvedeno v protokolu studie. Data, která mají být shromážděna v době přerušení studijní léčby, budou zahrnovat postupy návštěvy na konci léčby (D90).

Pokud se účastník nevrátí na kliniku na požadovanou studijní návštěvu, musí být podniknuty všechny možné kroky a musí být zdokumentovány v pacientově lékařském záznamu nebo studijním spisu. Pokud bude účastník i nadále nedostupný, bude se mít za to, že odstoupil ze studie s primárním důvodem ztráty sledování.

STATISTICKÉ ÚVAHY

1. STATISTICKÉ HYPOTÉZY Tato studie bude testovat hypotézu, že pacienti, kteří užívali LUOTAI, budou mít po 90 dnech nižší skóre mRS ve srovnání s těmi, kteří LUOTAI neužívali. Kategorický posun ve skóre mRS v ordinální logistické regresní analýze mRS na D90 (LUOTAI versus non-LUOTAI) bude testován na 0,6.

   • Primární cílový bod účinnosti Kategorický posun ve skóre mRS po 3 měsících (ordinální logistická regresní analýza mRS v D90)
   • Sekundární cílový bod účinnosti Podíl pacientů s vynikajícím zotavením za 3 měsíce po nástupu cévní mozkové příhody (mRC=0 nebo 1) Podíl pacientů s funkční závislostí za 3 měsíce po nástupu cévní mozkové příhody (mRC=0-2) Ordinální ARAT za 3 měsíce po začátku iktu Ordinální NIHSS 3 měsíce po propuknutí mrtvice Ordinální MoCA 3 měsíce po začátku mrtvice Domácí čas (počet nocí během prvních 90 dnů po propuknutí mrtvice, kdy pacient zůstává ve svém domově nebo v jeho příbuzném domově)
   • Bezpečnostní koncový bod úmrtnost AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU Bude zahrnuto přibližně 360 pacientů, abychom získali kompletní údaje o 340 pacientech v D90, ve kterých se očekává, že 170 pacientů je ve skupině LUOTAI a 170 pacientů je v kontrolní skupině.

Velikost vzorku pro tuto observační studii je orientační. Níže uvedené odůvodnění nicméně podporuje velikost vzorku, počet studijních míst a dobu trvání zápisu.

Velikost vzorku 170 pacientů na skupinu bude mít schopnost více než 80 % detekovat ordinální poměr šancí (za předpokladu proporcionálních poměrů šancí) přibližně 0,60 (kontrola/léčba) s ordinální logistickou regresní analýzou.

Opatření pro kontrolu zkreslení: Pacienti budou zařazováni nezaujatým způsobem, postupným odběrem vzorků na každém místě. Posouzení primárního výsledku (mRS) bude zajištěno objektivním, zaslepeným hodnocením výsledku nezávislým pozorovatelem. Jiné aspekty péče než podávání studovaného léku se mohou mezi skupinami lišit. Analýzy zváží tyto potenciální zdroje variací.

Statistická analýza: K minimalizaci zkreslení zápisu bude použit model shody skóre sklonu. Jako primární analýza bude použita Ordinální logistická regrese upravené Rankinovy ​​škály s úpravou pro základní faktory, které jsou zachovány v modelu Propensity Score Matching. Výchozí faktory jsou vždy zahrnuty výchozí NIHSS a věk.