Eine Beobachtungsregisterstudie zu LUOTAI bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall in Vietnam

TITEL DER STUDIE:

Eine nicht-interventionelle, kontrollierte, offene (blinde Gutachter), prospektive, multizentrische Beobachtungsregisterstudie zur Untersuchung der klinischen Praxis, Sicherheit und Wirksamkeit von LUOTAI (Panax Notoginseng) injizierbarem gefriergetrocknetem Pulver und Weichkapseln in der Routinebehandlung von Patienten mit akuten Ischämischer Schlaganfall in Vietnam.

HINTERGRUND DER STUDIE Weltweit sind zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall) die zweithäufigste Todesursache. Laut den neuesten WHO-Daten, die im April 2011 veröffentlicht wurden, erreichte die Schlaganfall-Todesrate in Vietnam 33.929 oder 6,39 % aller Todesfälle. Etwa 87 % der Schlaganfälle werden durch Ischämie verursacht, hauptsächlich durch atherosklerotischen Hirninfarkt und vorübergehende ischämische Attacken.

Panax Notoginseng ist eine wichtige Heilpflanze aus der Familie der Araliacease, die in China seit dem Ende des 19. Jahrhunderts in großem Umfang als Heilpflanze verwendet wird. Panax Notoginseng wird traditionell angenommen, dass es die Durchblutung aktivieren und den Blutfluss erhöhen, die Blutgefäße erweitern und die Hämodynamik verbessern kann. Triterpensaponine sind die bioaktiven Bestandteile in Panax Notoginseng. Es enthält hohe Konzentrationen an Notoginsenosid R1, Ginsenosiden Rb1, Rd und Rg1. Es wurde berichtet, dass Panax Notoginseng eine antithrombotische Wirkung hat, indem es Thrombose hemmt (Hemmungsrate: 92,1 %). Es wurde eine durch ADP und Arachidonsäure induzierte Hemmung der Blutplättchenaggregation und -gerinnung in Kaninchenblut (bis zu 83,7 %) festgestellt. Es wurde auch eine erhöhte t-PA-Aktivität gefunden und die Gerinnungszeit war verlängert.

Es wurde berichtet, dass Panax Notoginseng entzündungshemmende Wirkungen im Atheroskleroseprozess hat und die Entzündungsreaktion bei zerebraler Ischämie und Infarkt hemmt. Panax Notoginseng antagonisiert und dämpft verzögerte zerebrale neuronale Schäden, die durch Blutreperfusion bei zerebraler Ischämie induziert werden. Es wurde festgestellt, dass es die Aktivierung, Aggregation und Infiltration von Neutrophilen und Makrophagen blockiert, die durch eine verringerte Freisetzung von Serum-Interleukin-8 induziert werden. Es kann auch die Ca2+-Menge in ischämischem Hirngewebe reduzieren, Hirnödeme reduzieren und Schlaganfallsymptome verbessern.

LUOTAI ist der Markenname des Fertigprodukts Panax Notoginseng. LUOTAI ist seit 2012 in Vietnam registriert, wobei zwei Arten von Formulierungen erhältlich sind. Das gefriergetrocknete Pulver zur Injektion und Weichkapsel auf Gelatinebasis. Sie werden derzeit zur Verringerung der Inzidenz von Hirninfarkt oder ischämischem Schlaganfall, einschließlich TIA, aufgrund von Thrombose und Arteriosklerose eingesetzt. Es kann die nach einem Schlaganfall auftretenden Symptome lindern. Reduzieren Sie auch das Risiko eines erneuten Schlaganfalls bei Patienten, die kürzlich einen Hirninfarkt oder einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben.

Diese Studie wird durchgeführt, um Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von LUOTAI-Produkten im realen klinischen Umfeld zu sammeln. Diese Studie wird an etwa 360 Patienten mit akutem Schlaganfall in 6 Krankenhäusern in Vietnam durchgeführt – Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital in Vietnam, wo LUOTAI (und andere Medikamente ) im Rahmen ihrer klinischen Praxis zur akuten Schlaganfallbehandlung eingesetzt.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE Das übergeordnete Ziel dieser prospektiven Studie ist die Überwachung der Wirksamkeit und Sicherheit der LUOTAI-Therapie bei alleiniger Verabreichung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln im Vergleich zu Behandlungen ohne LUOTAI in der klinischen Praxis im wirklichen Leben. Für Post-Marketing-Studien wird die Auswahl eines Open-Label-Beobachtungsdesigns zur Datenerfassung empfohlen. Um die Verzerrung des Beobachtungsdesigns zu überwinden, die auch die wichtigste und inhärente Einschränkung des Open-Label-Designs ist, wird die Studie Blindbewertungen durchführen: Nach drei Monaten Behandlung erfolgt die Bewertung des Patienten anhand des Modified Rankin Score (mRS), einer weithin akzeptierten Primärstudie Ergebnisparameter, wird von einem blinden, unabhängigen Arzt durchgeführt.

Dies ist eine nicht-interventionelle Studie zur Beobachtung der klinischen Routinepraxis. Es werden keine zusätzlichen Risiken für die Studienteilnehmer erwartet.

ZIELE UND ENDPUNKTE

Zielsetzung:

Untersuchung der klinischen Praxis, Sicherheit und Wirksamkeit von LUOTAI in der Routinebehandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Kategorische Verschiebung des mRS-Scores nach 3 Monaten (ordinale logistische Regressionsanalyse des mRS an D90)

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt:

Anteil der Patienten mit ausgezeichneter Genesung 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls (mRC=0 oder 1) Anteil der Patienten mit funktioneller Abhängigkeit 3 ​​Monate nach Beginn des Schlaganfalls (mRC=0-2); Ordinaler NIHSS 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls; Ordinaler MoCA 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls; Heimzeit (Anzahl der Nächte innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn des Schlaganfalls, die der Patient in seinem/ihrem Zuhause oder dem verwandten Zuhause verbringt)

Sicherheitsendpunkte:

Sterblichkeit AE/SAE, UAW, SADR, SUSAR

STUDIENDESIGN Dies ist eine nicht-interventionelle, kontrollierte, unverblindete (verblindeter Gutachter), prospektive, multizentrische Beobachtungsregisterstudie.

Alle Patienten erhalten eine akute Schlaganfallversorgung gemäß dem lokalen Behandlungsstandard, der durch die Studie nicht geändert oder beeinflusst wird. Die LUOTAI-Gruppe umfasst Patienten, die mit LUOTAI (und anderen begleitenden Arzneimitteln) behandelt werden, wobei Dosierung, Dosierungsschema und Dauer der lokalen klinischen Praxis in Übereinstimmung mit den Bedingungen der lokalen Marktzulassung entsprechen. Die Kontrollgruppe besteht aus Patienten, die nicht mit LUOTAI behandelt werden. Änderungen des Lebensstils werden durch die Studie nicht beeinflusst.

Die eingeschlossenen Patienten müssen den üblichen Krankenhauspraktiken folgen und werden nicht durch den Studienplan bestimmt. Daher sind Randomisierungs- und Verblindungsverfahren für diese Studie nicht anwendbar. Um die Einschränkung der Bewertungsverzerrung in Beobachtungsstudien zu minimieren, wird die modifizierte Rankin-Skala (mRS) von einem unabhängigen Studienarzt einfach blind bewertet.

Dosierung, Dosierungsplan, Dauer und Verabreichungsweg von LUOTAI folgen der örtlichen Krankenhauspraxis gemäß den Bedingungen der lokalen Marktzulassung in Vietnam: 400 mg LUOTAI injizierbares gefriergetrocknetes Pulver, verdünnt in 250 ml 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger normaler Kochsalzlösung, enthalten Diabetiker, über langsame intravenöse Infusion, einmal täglich für aufeinanderfolgende 14 Tage, gefolgt von 200 mg LUOTAI-Weichkapseln, dreimal täglich für 65 Tage.

Ein Teilnehmer gilt als Abschluss der Studie, wenn er oder sie die letzten planmäßigen Verfahren am Tag 90 abgeschlossen hat.

STUDIENAUSWERTUNGEN UND VERFAHREN Neben den krankenhausinternen Praxisrichtlinien, die von den an der Studie teilnehmenden Patienten angewendet werden, sind keine zusätzlichen Diagnose-, Behandlungs- oder Überwachungsverfahren verfügbar.

Die in dieser Studie zur Bewertung der Wirksamkeit verwendeten Tests folgen den Empfehlungen verschiedener Schlaganfall-Richtlinien: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), kognitive Beeinträchtigung, IQCODE zur Bewertung der kognitiven Demenz.

Die Sicherheit wird in dieser Studie durch die Überwachung aller schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bewertet, die gemäß CTCAE v4.01 definiert und eingestuft werden. Die Sicherheit der Patienten (einschließlich Laborwerte) wird gemäß dem Studienbesuchsplan bewertet. Die Laborwerte müssen nach dem Ausgangswert im Vergleich zum Ausgangswert überprüft werden, um klinisch signifikante Veränderungen zu identifizieren.

Die folgenden Endpunkte werden für die Sicherheitsbewertung verwendet:

• Sterblichkeit
• UEs, SUEs, UAWs, SADRs
• SUSARs zu LUOTAI Alle unerwünschten Ereignisse, ob vom Patienten gemeldet oder vom Studienpersonal festgestellt, werden in der Krankenakte des Patienten und auf dem CRF für unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet. Nach Einholung der Einverständniserklärung, aber vor Beginn der Studienmedikation, sollten nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet werden, die durch eine im Protokoll vorgeschriebene Intervention (z. B. invasive Verfahren wie Biopsien, Absetzen von Medikamenten) verursacht wurden.

Das Absetzen von LUOTAI oder anderen Medikamenten bedeutet nicht das Abbrechen der Studie, und die verbleibenden Studienverfahren sollten wie im Studienprotokoll angegeben abgeschlossen werden. Die zum Zeitpunkt des Abbruchs der Studienbehandlung zu erhebenden Daten umfassen die Verfahren des Besuchs am Ende der Behandlung (D90).

Wenn ein Teilnehmer nicht zu einem erforderlichen Studienbesuch in die Klinik zurückkehrt, müssen alle möglichen Maßnahmen ergriffen und in der Krankenakte oder Studienakte des Teilnehmers dokumentiert werden. Sollte der Teilnehmer weiterhin unerreichbar sein, wird davon ausgegangen, dass er oder sie aus der Studie mit dem Hauptgrund „lost to follow-up“ ausgeschieden ist.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

1. STATISTISCHE HYPOTHESEN In dieser Studie wird die Hypothese getestet, dass Patienten, die LUOTAI angewendet haben, nach 90 Tagen einen niedrigeren mRS-Score haben werden als diejenigen, die LUOTAI nicht angewendet haben. Die kategoriale Verschiebung des mRS-Scores in der ordinalen logistischen Regressionsanalyse des mRS an D90 (LUOTAI versus Nicht-LUOTAI) wird bei 0,6 getestet.

   • Primärer Wirksamkeitsendpunkt Kategorische Verschiebung des mRS-Scores nach 3 Monaten (ordinale logistische Regressionsanalyse des mRS an D90)
   • Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit ausgezeichneter Genesung 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls (mRC=0 oder 1) Anteil der Patienten mit funktioneller Abhängigkeit 3 ​​Monate nach Beginn des Schlaganfalls (mRC=0-2) Ordinale ARAT 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls Ordinal NIHSS 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls Ordinal MoCA 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls Heimzeit (Anzahl der Nächte in den ersten 90 Tagen nach Beginn des Schlaganfalls, die der Patient in seiner/ihrer Wohnung oder der Wohnung seiner Verwandten verbringt)
   • Sicherheitsendpunkt Mortalität AE/SAE, UAW, SADR, SUSAR
2. BESTIMMUNG DER PROBENGRÖSSE Ungefähr 360 Patienten werden aufgenommen, um vollständige Daten von 340 Patienten zu D90 zu haben, wobei davon ausgegangen wird, dass 170 Patienten in der LUOTAI-Gruppe und 170 Patienten in der Kontrollgruppe sind.

Die Stichprobengröße für diese Beobachtungsstudie ist indikativ. Dennoch stützt die nachstehende Begründung die Stichprobengröße, die Anzahl der Studienzentren und die Einschreibungsdauer.

Die Stichprobengröße von 170 Patienten pro Gruppe wird eine Power von mehr als 80 % haben, um ein ordinales Odds Ratio (unter der Annahme proportionaler Odds Ratios) von etwa 0,60 (Kontrolle/Behandlung) mit ordinaler logistischer Regressionsanalyse zu erkennen.

Maßnahmen zur Voreingenommenheitskontrolle: Die Patienten werden unvoreingenommen durch aufeinanderfolgende Probenentnahmen an jedem Standort aufgenommen. Die Bewertung des primären Ergebnisses (mRS) erfolgt durch die Organisation einer objektiven, verblindeten Ergebnisbewertung durch einen unabhängigen Beobachter. Andere Aspekte der Pflege als die Verabreichung des Studienmedikaments können zwischen den Gruppen variieren. Bei Analysen werden diese potenziellen Variationsquellen berücksichtigt.

Statistische Analyse: Es wird ein Neigungs-Score-Matching-Modell verwendet, um die Einschreibungsverzerrung zu minimieren. Als primäre Analyse wird die ordinale logistische Regression der modifizierten Rankin-Skala mit Anpassung für Basisfaktoren verwendet, die im Propensity-Score-Matching-Modell beibehalten werden. Die Baseline-Faktoren beinhalten immer den NIHSS-Baseline-Wert und das Alter.