Um estudo de registro observacional de LUOTAI em pacientes com AVC isquêmico agudo no Vietnã

TÍTULO DO ESTUDO:

Um estudo de registro não intervencionista, controlado, aberto (avaliador cego), prospectivo, multicêntrico e observacional para investigar as práticas clínicas, segurança e eficácia do pó liofilizado injetável LUOTAI (Panax notoginseng) e cápsulas moles no tratamento de rotina de pacientes com AVC isquêmico no Vietnã.

ANTECEDENTES DO ESTUDO Globalmente, a doença cerebrovascular (AVC) é a segunda principal causa de morte. De acordo com os últimos dados da OMS publicados em abril de 2011, as mortes por AVC no Vietnã atingiram 33.929 ou 6,39% do total de mortes. Cerca de 87% dos AVCs são causados ​​por isquemia, principalmente infarto cerebral aterosclerótico e ataque isquêmico transitório.

Panax notoginseng é uma importante planta medicinal da família Araliaceae que tem sido amplamente utilizada na China como erva desde o final do século XIX. Acredita-se que o Panax notoginseng tradicionalmente pode ativar a circulação sanguínea e aumentar o fluxo sanguíneo, dilatando os vasos sanguíneos e melhorando a hemodinâmica. As saponinas triterpênicas são os constituintes bioativos do Panax notoginseng. Contém altos níveis de notoginsenoside R1, ginsenosides Rb1, Rd e Rg1. Foi relatado que o Panax notoginseng tem efeito antitrombótico através da inibição da trombose (taxa de inibição: 92,1%). Foi encontrada inibição da agregação e coagulação plaquetária em sangue de coelho induzida por ADP e ácido araquidônico (até 83,7%). Aumento da atividade do t-PA também foi encontrado e o tempo de coagulação foi prolongado.

Panax notoginseng foi relatado para ter efeitos anti-inflamatórios no processo de aterosclerose, bem como inibir a resposta inflamatória na isquemia cerebral e infarto. Panax notoginseng antagoniza e atenua o dano neuronal cerebral retardado induzido pela reperfusão sanguínea na isquemia cerebral. Verificou-se que bloqueia a ativação, agregação e infiltração de neutrófilos e macrófagos induzida pela diminuição da liberação de interleucina-8 sérica. Também pode reduzir a quantidade de Ca2+ no tecido cerebral isquêmico, reduzir o edema cerebral e melhorar os sintomas do AVC.

LUOTAI é a marca do produto acabado Panax notoginseng, LUOTAI foi registrado no Vietnã desde 2012 com dois tipos de formulação disponíveis. O pó liofilizado para injeção e cápsula mole à base de gelatina. Eles estão sendo usados ​​atualmente para diminuir a incidência de infarto cerebral ou acidente vascular cerebral isquêmico, incluindo TIA, devido a trombose e aterosclerose. Pode aliviar os sintomas secundários ao ataque de acidente vascular cerebral. Também reduz o risco de novo ataque de AVC em pacientes que sofreram recentemente infarto cerebral ou AVC isquêmico.

Este estudo é conduzido para acumular dados de eficácia e segurança dos produtos LUOTAI no cenário clínico da vida real. Este estudo será realizado em aproximadamente 360 ​​pacientes com AVC agudo em 6 hospitais no Vietnã - Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital in Vietnam onde LUOTAI (e outras drogas ) sendo usado como parte de sua prática clínica para tratamento de AVC agudo.

LÓGICO DO ESTUDO O objetivo geral deste estudo prospectivo é monitorar a eficácia e a segurança da terapia LUOTAI quando administrada isoladamente ou em combinação com outras drogas, em comparação com tratamentos sem LUOTAI na prática clínica da vida real. A seleção de um projeto observacional de rótulo aberto para capturar dados é recomendada para estudos pós-comercialização. Para superar o viés no projeto observacional, que também é a principal e inerente limitação do projeto aberto, o estudo realizará avaliações cegas: após três meses de tratamento, a avaliação do paciente usando o Modified Rankin Score (mRS), um método primário amplamente aceito parâmetro de resultado, será conduzido por um médico cego e independente.

Este é um estudo não intervencional para observar a prática clínica de rotina. Não se espera que riscos adicionais sejam induzidos aos participantes do estudo.

OBJETIVOS E ENDPOINTS

Objetivo:

Investigar as práticas clínicas, segurança e eficácia de LUOTAI no tratamento de rotina para AVC isquêmico agudo.

Ponto final primário de eficácia:

Mudança categórica no escore mRS em 3 meses (análise de regressão logística ordinal do mRS em D90)

Ponto final secundário de eficácia:

Proporção de pacientes com excelente recuperação 3 meses após o início do AVC (mRC=0 ou 1) Proporção de pacientes com dependência funcional 3 meses após o início do AVC (mRC=0-2); NIHSS ordinal 3 meses após o início do AVC; MoCA ordinal 3 meses após o início do AVC; Tempo em casa (número de noites entre os primeiros 90 dias após o início do AVC que o paciente permanece em sua casa ou na casa de seu parente)

Pontos finais de segurança:

Mortalidade AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo de registro observacional, prospectivo, multicêntrico, controlado, aberto (avaliador cego).

Todos os pacientes recebem cuidados de AVC agudo de acordo com o padrão de tratamento local, não alterado ou influenciado pelo estudo. O grupo LUOTAI é composto por pacientes que são tratados com LUOTAI (e outros medicamentos concomitantes) com dosagem, esquema de dosagem e duração seguindo a prática clínica local de acordo com os termos da autorização de comercialização local. O grupo controle é composto por pacientes que não são tratados com LUOTAI. Modificações no estilo de vida não serão afetadas pelo estudo.

Os pacientes incluídos devem seguir as práticas hospitalares padrão e não são determinadas pelo plano de estudo. Portanto, os procedimentos de randomização e cegamento não são aplicáveis ​​a este estudo. Para minimizar a limitação do viés de avaliação em estudos observacionais, a Escala de Rankin modificada (mRS) será avaliada por um Médico de Estudo Independente de maneira simples e cega.

Dosagem, esquema posológico, duração e via de administração de LUOTAI seguem a prática hospitalar local de acordo com os termos da autorização de comercialização local no Vietnã: 400 mg de pó liofilizado injetável LUOTAI diluído em 250 ml de solução de glicose a 5% ou solução salina normal a 0,9% para incluído pacientes diabéticos, via infusão intravenosa lenta, uma vez ao dia por 14 dias consecutivos, seguido de 200mg de LUOTAI cápsulas moles, três vezes ao dia por 65 dias.

Considera-se que um participante concluiu o estudo se ele ou ela completou os últimos procedimentos agendados em D90.

AVALIAÇÕES E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Nenhum procedimento adicional de diagnóstico, tratamento ou monitoramento estará disponível além das diretrizes de prática interna do hospital usadas pelos pacientes incluídos no estudo.

Os testes usados ​​neste estudo para avaliar a eficácia seguem as recomendações de várias diretrizes de AVC: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), comprometimento cognitivo, IQCODE para avaliar a demência cognitiva.

A segurança será avaliada neste estudo por meio do monitoramento de todos os eventos adversos graves e não graves definidos e classificados de acordo com CTCAE v4.01. Os pacientes serão avaliados quanto à segurança (incluindo valores laboratoriais) de acordo com o cronograma de visitas do estudo. Os valores laboratoriais devem ser revisados ​​após a linha de base em comparação com a linha de base para identificar alterações clinicamente significativas.

Os seguintes parâmetros serão usados ​​para avaliação de segurança:

• Mortalidade
• AEs, SAEs, ADRs, SADRs
• SUSARs para LUOTAI Todos os eventos adversos, relatados pelo paciente ou anotados pela equipe do estudo, serão registrados no prontuário médico do paciente e no CRF de Evento Adverso. Após o consentimento informado ter sido obtido, mas antes do início do medicamento do estudo, apenas eventos adversos graves causados ​​por uma intervenção exigida pelo protocolo (por exemplo, procedimentos invasivos como biópsias, descontinuação de medicamentos) devem ser relatados.

A descontinuação do LUOTAI ou de outros medicamentos não significa a descontinuação do estudo, e os demais procedimentos do estudo devem ser concluídos conforme indicado pelo protocolo do estudo. Os dados a serem coletados no momento da descontinuação do tratamento do estudo incluirão os procedimentos da Visita de Fim do Tratamento (D90).

Todas as ações possíveis devem ser tomadas se um participante não retornar à clínica para uma visita de estudo obrigatória e devem ser documentadas no prontuário médico ou arquivo do estudo do participante. Se o participante continuar inacessível, ele ou ela será considerado como tendo se retirado do estudo com o motivo principal de perda de acompanhamento.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

1. HIPÓTESES ESTATÍSTICAS Este estudo testará a hipótese de que os pacientes que usaram LUOTAI terão menor escore mRS após 90 dias em comparação com aqueles que não usaram LUOTAI. A mudança categórica no escore mRS na análise de regressão logística ordinal do mRS em D90 (LUOTAI versus não-LUOTAI) será testada em 0,6.

   • Ponto final primário de eficácia Mudança categórica no escore mRS em 3 meses (análise de regressão logística ordinal do mRS em D90)
   • Parâmetro secundário de eficácia Proporção de pacientes com excelente recuperação 3 meses após o início do AVC (mRC=0 ou 1) Proporção de pacientes com dependência funcional 3 meses após o início do AVC (mRC=0-2) Ordinal ARAT 3 meses após o início do AVC Ordinal NIHSS aos 3 meses após o início do AVC MoCA ordinal aos 3 meses após o início do AVC Hora de casa (número de noites entre os primeiros 90 dias após o início do AVC que o paciente permanece em sua casa ou na casa de seus parentes)
   • Mortalidade de desfecho de segurança AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Aproximadamente 360 ​​pacientes serão inscritos para ter dados completos de 340 pacientes no D90, no qual se espera que 170 pacientes estejam no grupo LUOTAI e 170 pacientes no grupo controle.

O tamanho da amostra para este estudo observacional é indicativo. No entanto, a justificativa abaixo suporta o tamanho da amostra, o número de locais de estudo e a duração da inscrição.

O tamanho da amostra de 170 pacientes por grupo terá um poder de mais de 80% para detectar uma razão de chances ordinal (assumindo razões de chances proporcionais) de aproximadamente 0,60 (controle/tratamento) com análise de regressão logística ordinal.

Medidas de controle de viés: Os pacientes serão inscritos de maneira imparcial, por amostragem consecutiva em cada local. A avaliação do resultado primário (mRS) será realizada organizando-se uma avaliação objetiva e cega do resultado por um observador independente. Outros aspectos do cuidado além da administração do medicamento do estudo podem variar entre os grupos. As análises considerarão essas fontes potenciais de variação.

Análise estatística: O modelo de correspondência de pontuação de propensão será usado para minimizar o viés de inscrição. A Regressão Logística Ordinal da Escala de Rankin modificada com ajuste para fatores de linha de base que são retidos no modelo de Propensity Score Matching será usada como análise primária. Os fatores de linha de base são sempre incluídos NIHSS de linha de base e idade.