En observasjonsregisterstudie av LUOTAI hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag i Vietnam

STUDIETITEL:

En ikke-intervensjonell, kontrollert, åpen (blindet assessor), prospektiv, multisenter, observasjonsregisterstudie for å undersøke klinisk praksis, sikkerhet og effektivitet av LUOTAI (Panax notoginseng) injiserbart frysetørret pulver og myke kapsler i rutinebehandling av pasienter med akutt iskemisk hjerneslag i Vietnam.

BAKGRUNN FOR STUDIE Globalt er cerebrovaskulær sykdom (slag) den nest største dødsårsaken. I følge de siste WHO-dataene publisert i april 2011 nådde slagdødsfallene i Vietnam 33 929 eller 6,39 % av de totale dødsfallene. Omtrent 87 % av slagene er forårsaket av iskemi, hovedsakelig aterosklerotisk hjerneinfarkt og forbigående iskemisk angrep.

Panax notoginseng er en viktig medisinplante fra Araliacease-familien som har blitt brukt i Kina ganske mye som urt siden slutten av 1800-tallet. Panax notoginseng tradisjonelt antatt kan aktivere blodsirkulasjonen og øke blodstrømmen, utvide blodårene, forbedre hemodynamikken. Triterpene saponiner er de bioaktive ingrediensene i Panax notoginseng. Den inneholder høye nivåer av notoginsenosid R1, ginsenosidene Rb1, Rd og Rg1. Panax notoginseng har blitt rapportert å ha antitrombotisk effekt via hemmende trombose (hemmingsrate: 92,1%). Hemming av blodplateaggregering og koagulasjon i kaninblod indusert av ADP og arakidonsyre (opptil 83,7 %) ble funnet. Økt t-PA-aktivitet ble også funnet og koagulasjonstiden ble forlenget.

Panax notoginseng ble rapportert å ha anti-inflammatoriske effekter i ateroskleroseprosessen, samt hemme inflammatorisk respons ved cerebral iskemi og infarkt. Panax notoginseng motvirker og demper forsinket cerebral nevronal skade indusert av blodreperfusjon i cerebral iskemi. Det ble funnet å blokkere nøytrofil- og makrofagaktivering, aggregering og infiltrasjon indusert av redusert frigjøring av serum-interleukin-8. Det kan også redusere mengden Ca2+ i iskemisk hjernevev, redusere hjerneødem og forbedre slagsymptomer.

LUOTAI er merkenavnet til Panax notoginseng ferdig produkt, LUOTAI har vært registrert i Vietnam siden 2012 med to typer formuleringer tilgjengelig. Det lyofiliserte pulveret for injeksjon og gelatinbasert myk kapsel. De brukes for tiden for å redusere forekomsten av hjerneinfarkt eller iskemisk hjerneslag, inkludert TIA, på grunn av trombose og aterosklerose. Det kan lindre symptomene sekundært til slaganfall. Reduser også risikoen for gjentatt hjerneslag hos pasienter som nylig har hatt hjerneinfarkt eller iskemisk hjerneslag.

Denne studien er utført for å samle effektivitets- og sikkerhetsdata for LUOTAI-produkter i den virkelige kliniske setting. Denne studien vil bli utført på omtrent 360 pasienter med akutt hjerneslag på 6 sykehus i Vietnam - Bạch Mai Hospital, 108 Military Hospital, 103 Military Hospital, Trung Vuong Hospital, Phu Tho General Hospital, 115 Hospital i Vietnam hvor LUOTAI (og andre medikamenter) ) brukes som en del av deres kliniske praksis for akutt slagbehandling.

STUDIEBEGRUNDELSE Det overordnede målet med denne prospektive studien er å overvåke effektiviteten og sikkerheten til LUOTAI-terapi når den administreres alene eller i kombinasjon med andre legemidler, sammenlignet med behandlinger uten LUOTAI i den virkelige kliniske praksisen. Valg av et åpent, observasjonsdesign for å fange data anbefales for studier etter markedsføring. For å overvinne skjevheten i observasjonsdesign, som også er den viktigste og iboende begrensningen for åpent design, vil studien utføre blinde evalueringer: etter tre måneders behandling vil pasientens vurdering ved hjelp av Modified Rankin Score (mRS), en allment akseptert primær utfallsparameter, vil bli utført av en blind, uavhengig lege.

Dette er en ikke-intervensjonsstudie for å observere klinisk rutinepraksis. Ingen ytterligere risiko forventes å bli indusert for studiedeltakerne.

MÅL OG ENDEPUNKTER

Objektiv:

For å undersøke klinisk praksis, sikkerhet og effektivitet av LUOTAI i rutinebehandling for akutt iskemisk hjerneslag.

Primært effektivitetsendepunkt:

Kategorisk skift i mRS-poengsum etter 3 måneder (ordinal logistisk regresjonsanalyse av mRS på D90)

Sekundært effektivitetsendepunkt:

Andel pasienter med utmerket restitusjon 3 måneder etter slagdebut (mRC=0 eller 1) Andel pasienter med funksjonell avhengighet 3 måneder etter slagdebut (mRC=0-2); Ordinal NIHSS ved 3 måneder etter slagdebut; Ordinal MoCA ved 3 måneder etter slagdebut; Hjemmetid (antall netter blant de første 90 dagene etter utbruddet av hjerneslag som pasienten oppholder seg i sitt hjem eller deres pårørende)

Sikkerhetsendepunkter:

Dødelighet AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

STUDIEDESIGN Dette er en ikke-intervensjonell, kontrollert, åpen (blindet assessor), prospektiv, multisenter, observasjonsregisterstudie.

Alle pasienter får akutt slagbehandling i henhold til lokal behandlingsstandard, ikke endret eller påvirket av studien. LUOTAI-gruppen består av pasienter som behandles med LUOTAI (og andre samtidige medisiner) med dosering, doseringsplan og varighet som følger lokal klinisk praksis i samsvar med vilkårene i den lokale markedsføringstillatelsen. Kontrollgruppen består av pasienter som ikke er behandlet med LUOTAI. Livsstilsendringer vil ikke bli påvirket av studien.

De inkluderte pasientene skal følge standard sykehuspraksis og er ikke bestemt av studieplanen. Derfor er randomisering og blindingsprosedyrer ikke aktuelt for denne studien. For å minimere begrensningen av vurderingsskjevhet i observasjonsstudier, vil den modifiserte Rankin-skalaen (mRS) bli vurdert av en uavhengig studielege på en enkelt blind måte.

Dosering, doseringsplan, varighet og administrasjonsvei for LUOTAI følger lokal sykehuspraksis i samsvar med vilkårene i den lokale markedsføringstillatelsen i Vietnam: 400 mg LUOTAI injiserbart frysetørret pulver fortynnet i 250 ml 5 % glukoseløsning eller 0,9 % normal saltvann for inkludert diabetespasienter, via langsom intravenøs infusjon, én gang daglig i påfølgende 14 dager, og etterfulgt av 200 mg LUOTAI myke kapsler, tre ganger daglig i 65 dager.

En deltaker anses å ha fullført studien dersom han eller hun har gjennomført de siste planlagte prosedyrene på D90.

STUDIEVURDERINGER OG PROSEDYRER Ingen ytterligere diagnostiske, behandlings- eller overvåkingsprosedyrer vil være tilgjengelige i tillegg til sykehusets interne praksisretningslinjer som brukes av pasientene som er registrert i studien.

Tester brukt i denne studien for å evaluere effektiviteten følger anbefalingene fra ulike slagretningslinjer: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), kognitiv svekkelse, IQCODE for å vurdere kognitiv demens.

Sikkerhet vil bli evaluert i denne studien gjennom overvåking av alle alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger definert og gradert i henhold til CTCAE v4.01. Pasienter vil bli vurdert for sikkerhet (inkludert laboratorieverdier) i henhold til studiebesøksplanen. Laboratorieverdier må vurderes post-baseline sammenlignet med baseline for å identifisere klinisk signifikante endringer.

Følgende endepunkter vil bli brukt for sikkerhetsvurdering:

• Dødelighet
• AE, SAE, ADR, SADR
• SUSARer til LUOTAI Alle uønskede hendelser, enten rapportert av pasienten eller notert av studiepersonell, vil bli registrert i pasientens journal og på bivirknings-CRF. Etter at informert samtykke er innhentet, men før oppstart av studiemedikamentet, skal bare alvorlige bivirkninger forårsaket av en protokollpålagt intervensjon (f.eks. invasive prosedyrer som biopsier, seponering av medisiner) rapporteres.

Seponering fra LUOTAI eller andre medisiner betyr ikke seponering fra studien, og gjenværende studieprosedyrer bør fullføres som angitt av studieprotokollen. Dataene som skal samles inn på tidspunktet for seponering av studiebehandlingen vil inkludere prosedyrene for avsluttet behandlingsbesøk (D90).

Alle mulige tiltak må iverksettes dersom en deltaker unnlater å returnere til klinikken for et påkrevd studiebesøk, og dokumenteres i deltakerens journal eller studiemappe. Skulle deltakeren fortsette å være utilgjengelig, vil han eller hun anses å ha trukket seg fra studien med en primær årsak til tapt for oppfølging.

STATISTISKE HENSYN

1. STATISTISKE HYPOTESER Denne studien vil teste hypotesen om at pasienter som brukte LUOTAI vil ha lavere mRS-score etter 90 dager sammenlignet med de som ikke brukte LUOTAI. Det kategoriske skiftet i mRS-poengsum i ordinær logistisk regresjonsanalyse av mRS på D90 (LUOTAI versus ikke-LUOTAI) vil bli testet til 0,6.

   • Primært effektendepunkt Kategorisk skift i mRS-poengsum etter 3 måneder (ordinal logistisk regresjonsanalyse av mRS på D90)
   • Sekundært effektendepunkt Andel pasienter med utmerket restitusjon 3 måneder etter slagdebut (mRC=0 eller 1) Andel pasienter med funksjonell avhengighet 3 måneder etter slagdebut (mRC=0-2) Ordinal ARAT 3 måneder etter slagdebut Ordinal NIHSS ved 3 måneder etter slagdebut Ordinal MoCA ved 3 måneder etter slagdebut Hjemmetid (antall netter blant de første 90 dagene etter slagdebut som pasienten oppholder seg i hjemmet sitt eller deres pårørende)
   • Sikkerhetsendepunktsdødelighet AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE Omtrent 360 pasienter vil bli registrert for å ha fullførte data for 340 pasienter ved D90, der det forventes at 170 pasienter er i LUOTAI-gruppen og 170 pasienter i kontrollgruppen.

Utvalgsstørrelsen for denne observasjonsstudien er veiledende. Likevel støtter begrunnelsen nedenfor utvalgets størrelse, antall studiesteder og påmeldingsvarigheten.

Prøvestørrelsen på 170 pasienter per gruppe vil ha en kraft på mer enn 80 % til å detektere et ordinært oddsforhold (forutsatt proporsjonale oddsforhold) på omtrent 0,60 (kontroll/behandling) med ordinær logistisk regresjonsanalyse.

Bias-kontrolltiltak: Pasienter vil bli registrert på en objektiv måte, ved påfølgende prøvetaking på hvert sted. Vurdering av primærutfall (mRS) vil bli håndtert ved å arrangere objektiv, blindet utfallsvurdering av en uavhengig observatør. Andre aspekter ved omsorg enn administrering av studiemedikamentet kan variere mellom grupper. Analyser vil vurdere disse potensielle kildene til variasjon.

Statistisk analyse: Matchende modell for tilbøyelighetspoeng vil bli brukt for å minimere påmeldingsskjevhet. Ordinal logistisk regresjon av den modifiserte Rankin-skalaen med justering for grunnlinjefaktorer som beholdes i Propensity Score Matching-modellen vil bli brukt som primæranalyse. Grunnlinjefaktorene er alltid inkludert grunnlinje NIHSS og alder.