LUOTAI:n havainnointirekisteritutkimus potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus Vietnamissa

TUTKIMUKSEN NIMI:

Ei-interventiivinen, kontrolloitu, avoin (sokkoarvioija), prospektiivinen, monikeskus, havainnointirekisteritutkimus, jossa tutkitaan LUOTAI (Panax notoginseng) injektoitavan kylmäkuivatun jauheen ja pehmeiden kapseleiden kliinisiä käytäntöjä, turvallisuutta ja tehokkuutta akuuttipotilaiden rutiinihoidossa. iskeeminen aivohalvaus Vietnamissa.

TUTKIMUKSEN TAUSTA Maailmanlaajuisesti aivoverisuonitauti (aivohalvaus) on toiseksi yleisin kuolinsyy. Viimeisimpien, huhtikuussa 2011 julkaistujen WHO:n tietojen mukaan aivohalvauskuolemien määrä Vietnamissa oli 33 929 eli 6,39 % kaikista kuolemista. Noin 87 % aivohalvauksista johtuu iskemiasta, pääasiassa ateroskleroottisesta aivoinfarktista ja ohimenevästä iskeemisestä kohtauksesta.

Panax notoginseng on tärkeä Araliacease-suvun lääkekasvi, jota on käytetty Kiinassa melko laajalti yrttinä 1800-luvun lopulta lähtien. Panax notoginseng perinteisesti uskotaan voivan aktivoida verenkiertoa ja lisätä verenkiertoa, laajentaa verisuonia, parantaa hemodynamiikkaa. Triterpeenisaponiinit ovat Panax notoginsengin bioaktiivisia ainesosia. Se sisältää suuria määriä notoginsenoside R1, ginsenoside Rb1, Rd ja Rg1. Panax notoginsengillä on raportoitu olevan antitromboottinen vaikutus tromboosin estämisen kautta (estoaste: 92,1 %). Todettiin ADP:n ja arakidonihapon indusoima verihiutaleiden aggregaation ja koagulaation esto kanin veressä (jopa 83,7 %). Lisääntynyttä t-PA-aktiivisuutta havaittiin myös ja hyytymisaika piteni.

Panax notoginsengin raportoitiin olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia ateroskleroosiprosessissa sekä estävän tulehdusvastetta aivoiskemiassa ja infarktissa. Panax notoginseng antagonisoi ja vaimentaa veren reperfuusion aiheuttamaa viivästynyttä aivojen hermosoluvauriota aivoiskemiassa. Sen havaittiin estävän seerumin interleukiini-8:n vähentyneen vapautumisen aiheuttamaa neutrofiilien ja makrofagien aktivaatiota, aggregaatiota ja infiltraatiota. Se voi myös vähentää Ca2+:n määrää iskeemisessä aivokudoksessa, vähentää aivoturvotusta ja parantaa aivohalvauksen oireita.

LUOTAI on Panax notoginseng -valmistuotteen tuotenimi, LUOTAI on rekisteröity Vietnamissa vuodesta 2012 lähtien, ja saatavilla on kahdenlaisia ​​​​formulaatioita. Kylmäkuivattu jauhe injektiota varten ja gelatiinipohjainen pehmeä kapseli. Niitä käytetään tällä hetkellä tromboosin ja ateroskleroosin aiheuttaman aivoinfarktin tai iskeemisen aivohalvauksen, mukaan lukien TIA:n, esiintyvyyden vähentämiseen. Se voi lievittää aivohalvauksen aiheuttamia oireita. Vähennä myös aivohalvauksen uusiutumisen riskiä potilailla, jotka ovat äskettäin kokeneet aivoinfarktin tai iskeemisen aivohalvauksen.

Tämä tutkimus on tehty LUOTAI-tuotteiden tehokkuus- ja turvallisuustietojen keräämiseksi todellisessa kliinisessä ympäristössä. Tämä tutkimus suoritetaan noin 360 potilaalle, joilla on akuutti aivohalvaus 6 sairaalassa Vietnamissa - Bạch Mai -sairaala, 108 sotilassairaala, 103 sotilassairaala, Trung Vuong -sairaala, Phu Thon yleinen sairaala, 115 sairaala Vietnamissa, joissa LUOTAI (ja muut lääkkeet) ) joita käytetään osana heidän kliinistä käytäntöään akuutin aivohalvauksen hoidossa.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Tämän prospektiivisen tutkimuksen yleisenä tavoitteena on seurata LUOTAI-hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta, kun sitä annetaan yksinään tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa verrattuna hoitoihin, joissa LUOTAIta ei käytetä todellisessa kliinisessä käytännössä. Markkinoille tulon jälkeisiin tutkimuksiin suositellaan avoimen, havainnointisuunnitelman valintaa tietojen keräämiseksi. Havaintosuunnittelun vinoutumisen voittamiseksi, joka on myös avoimen suunnittelun pääasiallinen ja luontainen rajoitus, tutkimuksessa suoritetaan sokkoarviointi: kolmen kuukauden hoidon jälkeen potilaan arviointi käyttämällä Modified Rankin Score (mRS), laajalti hyväksytty ensisijainen arvo. sokea riippumaton lääkäri suorittaa tulosparametrin.

Tämä on ei-interventiotutkimus kliinisen rutiinikäytännön tarkkailemiseksi. Tutkimuksen osallistujille ei odoteta aiheutuvan lisäriskejä.

TAVOITTEET JA PÄÄTEKOHDAT

Tavoite:

Tutkia LUOTAI:n kliinisiä käytäntöjä, turvallisuutta ja tehokkuutta akuutin iskeemisen aivohalvauksen rutiinihoidossa.

Ensisijainen tehokkuuden päätepiste:

Kategorinen muutos mRS-pisteissä 3 kuukauden kohdalla (mRS:n tavallinen logistinen regressioanalyysi päivällä 90)

Toissijainen tehokkuuspäätepiste:

Niiden potilaiden osuus, jotka toipuivat erinomaisesti 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta (mRC=0 tai 1) Niiden potilaiden osuus, joilla on toiminnallinen riippuvuus 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta (mRC=0-2); Tavallinen NIHSS 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta; Tavallinen MoCA 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta; Kotiaika (yöt ensimmäisten 90 päivän joukossa aivohalvauksen alkamisen jälkeen, jolloin potilas oleskelee kotonaan tai sukulaisensa kotona)

Turvallisuuspäätepisteet:

Kuolleisuus AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on ei-interventiivinen, kontrolloitu, avoin (sokkoutettu arvioija), prospektiivinen, monikeskus, havainnointirekisteritutkimus.

Kaikki potilaat saavat akuuttia aivohalvaushoitoa paikallisen hoitostandardin mukaisesti, jota tutkimus ei ole muuttanut tai mihinkään vaikuta. LUOTAI-ryhmään kuuluvat potilaat, joita hoidetaan LUOTAI:lla (ja muilla samanaikaisilla lääkkeillä) annostus, annostusaikataulu ja -kesto noudattaen paikallista kliinistä käytäntöä paikallisen myyntiluvan ehtojen mukaisesti. Kontrolliryhmä koostuu potilaista, joita ei hoideta LUOTAI:lla. Tutkimus ei vaikuta elämäntapojen muutoksiin.

Mukana olevien potilaiden on noudatettava sairaalan vakiokäytäntöjä, eikä niitä määrätä tutkimussuunnitelmassa. Siksi satunnaistaminen ja sokkouttaminen eivät sovellu tähän tutkimukseen. Arviointiharhan rajoittamisen minimoimiseksi havainnointitutkimuksissa riippumaton tutkimuslääkäri arvioi muunnetun Rankin-asteikon (mRS) yhdellä sokealla tavalla.

LUOTAI:n annostus, annostusaikataulu, kesto ja antoreitti noudattavat paikallisen sairaalan käytäntöä paikallisen myyntiluvan ehtojen mukaisesti Vietnamissa: 400 mg LUOTAI-injektoitavaa lyofilisoitua jauhetta laimennettuna 250 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta tai 0,9-prosenttista normaalia suolaliuosta. diabeetikoille hitaana suonensisäisenä infuusiona kerran päivässä 14 peräkkäisenä päivänä ja sen jälkeen 200 mg LUOTAI pehmeitä kapseleita kolme kertaa päivässä 65 päivän ajan.

Osallistujan katsotaan suorittaneen tutkimuksen, jos hän on suorittanut viimeisen aikataulun mukaisen toimenpiteen päivänä D90.

TUTKIMUKSEN ARVIOINTI JA TOIMENPITEET Mitään muita diagnostisia, hoito- tai seurantamenetelmiä ei ole saatavilla tutkimukseen osallistuneiden potilaiden käyttämien sairaalan sisäisen käytännön ohjeiden lisäksi.

Tässä tutkimuksessa tehokkuuden arvioinnissa käytetyt testit noudattavat eri aivohalvausohjeiden suosituksia: NIHSS, Modified Rankin Score (mRS), Kognitiivinen häiriö, IQCODE kognitiivisen dementian arvioimiseksi.

Turvallisuus arvioidaan tässä tutkimuksessa seuraamalla kaikkia vakavia ja ei-vakavia haittatapahtumia, jotka on määritelty ja luokiteltu CTCAE v4.01:n mukaisesti. Potilaiden turvallisuus (mukaan lukien laboratorioarvot) arvioidaan opintokäyntiaikataulun mukaisesti. Laboratorioarvot on tarkistettava lähtötilanteen jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen kliinisesti merkittävien muutosten tunnistamiseksi.

Turvallisuusarvioinnissa käytetään seuraavia päätepisteitä:

• Kuolleisuus
• AE, SAE, ADR, SADR
• LUOTAI:lle aiheutuneet epäilyttävät haittavaikutukset Kaikki haittatapahtumat, olivatpa ne sitten potilaan ilmoittamia tai tutkimushenkilöstön ilmoittamia, kirjataan potilaan sairauskertomukseen ja Adverse Event CRF:ään. Kun tietoinen suostumus on saatu, mutta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, vain vakavat haittatapahtumat, jotka ovat aiheutuneet protokollan edellyttämästä toimenpiteestä (esim. invasiiviset toimenpiteet, kuten biopsiat, lääkkeiden lopettaminen), tulee raportoida.

LUOTAI:n tai muiden lääkkeiden käytön lopettaminen ei tarkoita tutkimuksen keskeyttämistä, ja loput tutkimustoimenpiteet tulee suorittaa tutkimussuunnitelman mukaisesti. Tutkimushoidon lopettamisen yhteydessä kerättävät tiedot sisältävät hoidon lopetuskäynnin (D90) menettelyt.

Jos osallistuja ei palaa klinikalle vaaditulle opintokäynnille, on ryhdyttävä kaikkiin mahdollisiin toimenpiteisiin, jotka on dokumentoitava osallistujan sairauskertomukseen tai tutkimustiedostoon. Jos osallistuja ei edelleenkään ole tavoitettavissa, hänen katsotaan vetäytyneen tutkimuksesta ensisijaisena syynä siihen, että seuranta ei ole enää mahdollista.

TILASTOTIEDOT

1. TILASTOSET HYPOTEESIT Tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, jonka mukaan LUOTAI:ta käyttäneiden potilaiden mRS-pisteet ovat alhaisemmat 90 päivän jälkeen verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet LUOTAIA. Kategorinen muutos mRS-pisteissä mRS:n ordinaalisessa logistisessa regressioanalyysissä D90:llä (LUOTAI versus ei-LUOTAI) testataan arvolla 0,6.

   • Ensisijainen tehokkuuspäätepiste Kategorinen muutos mRS-pisteissä 3 kuukauden kohdalla (mRS:n tavallinen logistinen regressioanalyysi päivällä 90)
   • Toissijainen tehokkuuden päätepiste Potilaiden osuus, jotka toipuivat erinomaisesti 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta (mRC=0 tai 1) Niiden potilaiden osuus, joilla on toiminnallinen riippuvuus 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta (mRC=0-2) Ordinaal ARAT 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta Ordinaal NIHSS 3 kuukautta aivohalvauksen alkamisen jälkeen Ordinaal MoCA 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta Kotiaika (yöt ensimmäisten 90 päivän joukossa aivohalvauksen alkamisen jälkeen, jolloin potilas oleskelee kotonaan tai sukulaisensa kotona)
   • Turvallisuuspäätepisteen kuolleisuus AE/SAE, ADR, SADR, SUSAR
2. NÄYTTEEN KOON MÄÄRITTÄMINEN Noin 360 potilasta otetaan mukaan saadakseen täydelliset tiedot 340 potilaasta päivällä 90, jolloin 170 potilasta odotetaan olevan LUOTAI-ryhmässä ja 170 potilasta kontrolliryhmässä.

Tämän havaintotutkimuksen otoskoko on ohjeellinen. Siitä huolimatta alla olevat perustelut tukevat otoskokoa, tutkimuspaikkojen lukumäärää ja ilmoittautumisaikaa.

Otoskoko, jossa on 170 potilasta ryhmää kohden, pystyy yli 80 % havaitsemaan ordinaalisen todennäköisyyssuhteen (olettaen suhteellisista todennäköisyyksistä) noin 0,60 (kontrolli/hoito) ordinaalisella logistisella regressioanalyysillä.

Bias Control Toimenpiteet: Potilaat rekisteröidään puolueettomasti, peräkkäisellä näytteenotolla kussakin paikassa. Ensisijaisen tuloksen (mRS) arviointi suoritetaan järjestämällä puolueeton, sokkoutettu tulosarviointi, jonka suorittaa riippumaton tarkkailija. Muut hoidon näkökohdat kuin tutkimuslääkkeen antaminen voivat vaihdella ryhmien välillä. Analyyseissa otetaan huomioon nämä mahdolliset vaihtelun lähteet.

Tilastollinen analyysi: taipumuspisteiden täsmäysmallia käytetään ilmoittautumisharhan minimoimiseksi. Ensisijaisena analyysinä käytetään muunnetun Rankin-asteikon ordinaalista logistista regressiota, jossa on oikaistu perustekijät, jotka säilytetään taipumuspisteiden vastaavuusmallissa. Perustekijät sisältävät aina NIHSS:n perustilanteen ja iän.