慢性HCV患者におけるmiRNA-122およびインスリン抵抗性に対するDAAの効果

C 型肝炎ウイルス (HCV) はエンベロープをもつ一本鎖プラスセンス リボ核酸ウイルスで、肝硬変や肝細胞癌 (HCC) などの慢性肝疾患の主な原因であり、世界人口の約 3% に感染しています。 （1億5000万から1億7000万）。

HCV の影響を最も受けている国の 1 つはエジプトです。 Egypt Demographic and Health Surveys では、15 ～ 59 歳の成人人口の抗体保有率が 2009 年には 14.7%、2015 年には 10.0% であると測定されました。直接作用型抗ウイルス薬（DAA）を使用した治療プログラム。

エジプトは、2025 年までに国内の慢性感染率を 2% 未満にすることを目標に、年間 250,000 人を超える慢性感染者を治療することを目的とした野心的な国家 HCV 治療プログラムを開始しました。

慢性 HCV 感染の結果は、一般に、肝線維症、肝硬変、脂肪症 (非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD として知られている) および HCC などの肝臓症状に関連していますが、年間 350,000 人の肝臓関連死亡率は、 HCV 感染が、インスリン抵抗性 (IR) や 2 型糖尿病 (T2D) などのグルコース恒常性の調節不全と強く関連していることを示す証拠が増えているなど、肝臓外への影響が考慮されていない。

HCV 関連の 2 型糖尿病は、IR、脂肪症、および炎症プロセスの間の複雑な相互作用から生じる可能性があります。HCV に感染した人は、2 型糖尿病を発症する可能性が 4 倍高くなります。また、グルコースが制御されていない HCV 感染患者は、進行した肝線維症、HCC を発症するリスクが高く、従来のインターフェロン治療に対する持続的ウイルス学的反応 (SVR) の低下を示します。

HCV タンパク質 NS5A とコアタンパク質は、ミクロソームのトリグリセリド転送タンパク質 (MTP) 活性を直接阻害し、それによって超低密度リポタンパク質 (VLDL) の集合を減少させ、脂肪肝を誘発します。

時間が経つにつれて、肝臓のトリグリセリドの蓄積は、インスリン刺激によるグリコーゲン合成の減少と肝臓の糖新生の増強を介して肝臓のIRにつながります。このような状態は、循環インスリンと遊離脂肪酸レベルの増加を介して、複数の臓器で末梢IRをさらに引き起こします。

HCV感染によるインスリンシグナル伝達調節の分子機構について。 HCVコアタンパク質は、肝細胞のIRS-1（インスリン受容体基質-1）のチロシンリン酸化ではなくセリンリン酸化を増加させることがわかっており、その結果、その分解と下流のシグナル伝達タンパク質キナーゼBシグナル伝達経路の障害が生じます。

HCV コアタンパク質は、mTOR (哺乳類のラパマイシン標的) レベルの上昇を介してインスリン受容体基質-1 セリンリン酸化も刺激し、タンパク質キナーゼ B シグナル伝達を減少させます。

グルコース輸送体 GLUT1 および GLUT2 の表面発現が減少し、結果として HCV 感染肝細胞におけるグルコース取り込みが減少することも報告されています。

インスリンシグナル伝達経路への直接的な影響を介した IR 発生のこれらの発見にもかかわらず、肝内 HCV 感染と肝外 IR の間の複雑な関係はとらえどころのないままです。

いくつかの miRNA は、HCV 感染時のウイルス複製と病因の調節に重要な役割を果たすことが決定されています。

宿主 miRNA は、宿主ゲノムへのウイルスの組み込みによって活性化されます。ウイルスの miRNA は宿主の mRNA を標的にすることができ、または宿主の miRNA はウイルスの mRNA を標的にすることができます。

miR-122 の発現は肝臓で濃縮されており、細胞あたり約 66,000 コピーで、正常な成体肝細胞の全 miRNA 集団の約 70% を占めています。

miR-122 は、HCV 複製サイクルで役割を果たしており、HCV ゲノムの高度に保存された 5' 非翻訳領域にある 2 つの標的部位 (S1 および S2) に結合し、HCV オリゴマー miR-122 の複合体を形成します。核酸分解および宿主の自然免疫応答からの HCV ゲノム。

タンパク質代謝、炭水化物代謝、脂質代謝、リン脂質代謝など、多くの代謝プロセスが miR-122 の標的となる可能性があります。 シグナル伝達経路オントロジーは、いくつかの IR 関連経路 [例えば、インスリン/インスリン成長因子/タンパク質キナーゼ B シグナル伝達、ホスホイノシチド 3-キナーゼ シグナル伝達、アポトーシス、上皮成長因子受容体シグナル伝達、G タンパク質共役受容体シグナル伝達経路] を明らかにしました。

miRNA-122 の拮抗作用は、ウイルスの複製を減少させるだけでなく、脂質代謝に関与する酵素の発現を減少させることにより、HCV の増殖も減少させます。これにより、細胞培養モデルでの HCV 複製が促進されます。

miR-122 は、ウイルス性肝炎、線維症、脂肪症、HCC などの肝疾患の治療における興味深い治療標的です。 実験的研究は、miR-122 阻害剤が、検出可能な耐性なしに、慢性的に感染した HCV 患者のウイルス量を効率的に減少させることをエレガントに実証しました。