만성 HCV 환자에서 DAA가 miRNA-122 및 인슐린 저항성에 미치는 영향

C형 간염 바이러스(HCV)는 간경화 및 간세포 암종(HCC)을 비롯한 만성 간 질환의 주요 원인인 외피가 있는 단일 가닥 양성 리보-핵산 바이러스로 전 세계 인구의 약 3%를 감염시킵니다. (1억 5천만-1억 7천만).

HCV의 영향을 가장 많이 받는 국가 중 하나는 이집트입니다. 이집트 인구통계 및 건강 조사(Egyptian Demographic and Health Surveys)는 15~59세 성인 인구의 항체 유병률을 2009년 14.7%, 2015년 10.0%로 측정했습니다. 이 문제에 대처하기 위해 이집트는 C형 간염 바이러스 통제를 위한 국가 전략을 개발하고 HCV 예방 및 직접 작용 항바이러스제(DAA)를 사용한 치료 프로그램.

이집트는 2025년까지 국가 만성 감염 유병률을 2% 미만으로 달성하는 것을 목표로 연간 250,000명 이상의 만성 감염자를 치료하는 것을 목표로 하는 야심 찬 국가 HCV 치료 프로그램을 시작했습니다.

만성 HCV 감염의 결과는 일반적으로 간 섬유증, 간경화, 지방증(비알코올성 지방간 질환, NAFLD로 알려짐) 및 HCC와 같은 간 징후와 관련이 있지만, 매년 350,000명의 간 관련 사망률은 다음으로 인해 여전히 과소 평가됩니다. HCV 감염이 인슐린 저항성(IR) 및 제2형 당뇨병(T2D)과 같은 포도당 항상성의 조절 장애와 강력하게 연관되어 있음을 보여주는 증가하는 증거를 포함하여 간외 효과에 대한 고려 부족.

HCV 관련 제2형 당뇨병은 IR, 지방증 및 염증 과정 사이의 복잡한 상호작용으로 인해 발생할 수 있습니다. HCV에 감염된 사람은 제2형 당뇨병이 발병할 가능성이 4배 더 높습니다. 혈당이 조절되지 않는 HCV 감염 환자는 진행성 간 섬유증(HCC)이 발생할 위험이 더 높으며 전통적인 인터페론 치료에 대해 감소된 지속 바이러스 반응(SVR)을 나타냅니다.

HCV 단백질 NS5A와 핵심 단백질은 microsomal triglyceride transfer protein(MTP) 활성을 직접적으로 억제하여 VLDL(very low-density lipoprotein) 조립을 감소시키고 간 지방증을 유발합니다.

시간이 지남에 따라 간 트리글리세리드의 축적은 감소된 인슐린 자극 글리코겐 합성 및 강화된 간 포도당신생합성을 통해 간 IR로 이어집니다. 이러한 상태는 증가된 순환 인슐린 및 유리 지방산 수준을 통해 여러 기관에서 말초 IR을 추가로 유발합니다.

HCV 감염에 의한 인슐린 신호 조절의 분자 메커니즘에 관하여. HCV 코어 단백질은 간세포에서 IRS-1(인슐린 수용체 기질-1)의 티로신 인산화보다 세린을 증가시켜 분해 및 하류 신호 전달 Protien Kinase B 신호 전달 경로를 손상시키는 것으로 밝혀졌습니다.

HCV 코어 단백질은 또한 증가된 mTOR(포유류 라파마이신 표적) 수준을 통해 인슐린 수용체 기질-1 세린 인산화를 자극하여 프로티엔 키나제 B 신호 전달을 감소시킵니다.

HCV에 감염된 간세포에서 결과적으로 포도당 흡수가 감소하는 포도당 수송체 GLUT1 및 GLUT2의 감소된 표면 발현도 보고되었습니다.

인슐린 신호 경로에 대한 직접적인 영향을 통한 IR 발달의 이러한 발견에도 불구하고 간내 HCV 감염과 간외 IR 사이의 복잡한 관계는 파악하기 어렵습니다.

여러 miRNA가 HCV 감염 동안 바이러스 복제 및 병인을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었습니다.

숙주 miRNA는 숙주 게놈의 바이러스 통합에 의해 활성화될 수 있습니다. 바이러스 miRNA는 숙주 mRNA를 표적으로 할 수 있거나 숙주 miRNA는 바이러스 mRNA를 표적으로 삼을 수 있습니다.

miR-122 발현은 세포당 약 66,000카피로 정상 성인 간세포에서 총 miRNA 집단의 약 70%를 차지하는 간에서 풍부합니다.

miR-122는 HCV 복제 주기에서 역할을 하며, HCV 게놈의 고도로 보존된 5' 비번역 영역에 있는 두 개의 표적 부위(S1 및 S2)에 결합하여 HCV 올리고머 miR-122 복합체를 형성합니다. 뉴클레오티드 분해 및 숙주 선천 면역 반응으로부터의 HCV 게놈.

단백질 대사, 탄수화물 대사, 지질 대사 및 인지질 대사를 포함한 많은 대사 과정이 miR-122의 표적이 될 가능성이 있습니다. 신호 경로 온톨로지는 몇 가지 IR 관련 경로[예: 인슐린/인슐린 성장 인자/프로티엔 키나제 B 신호, 포스포이노시티드 3-키나제 신호, 세포사멸, 표피 성장 인자 수용체 신호, G 단백질 결합 수용체 신호 경로를 밝혔습니다.

miRNA-122의 길항작용은 바이러스 복제를 감소시킬 뿐만 아니라 세포 배양 모델에서 HCV 복제를 향상시킬 수 있는 지질 대사에 관여하는 효소의 발현을 감소시켜 HCV 전파를 감소시킵니다.

miR-122는 바이러스성 간염, 섬유증, 지방증 및 HCC를 포함한 간 질환 치료를 위한 흥미로운 치료 표적을 나타냅니다. 실험적 연구는 miR-122 억제제가 탐지 가능한 저항 없이 만성적으로 감염된 HCV 환자의 바이러스 부하를 효율적으로 감소시킨다는 것을 우아하게 입증했습니다.