Effekten af ​​DAA'er på miRNA-122 og insulinresistens hos kroniske HCV-patienter

Hepatitis C-virus (HCV) er et indkapslet, enkeltstrenget positiv-sens Ribo-Nukleinsyre-virus, som er en væsentlig årsag til kroniske leversygdomme, herunder cirrhose og hepatocellulært karcinom (HCC), og inficerer ca. 3 % af verdensbefolkningen (150-170 mio.).

Et af de lande, der er hårdest ramt af HCV, er Egypten. De egyptiske demografiske og sundhedsundersøgelser målte antistofprævalensen blandt den voksne befolkning i alderen 15-59 år til 14,7 % i 2009 og til 10,0 % i 2015 For at imødekomme denne udfordring udviklede Egypten en national strategi for hepatitis C-viruskontrol og etablerede HCV-forebyggelse og behandlingsprogrammer ved hjælp af Direct Acting-Antivirals (DAA).

Egypten lancerede et ambitiøst nationalt HCV-behandlingsprogram, der sigter mod at behandle over 250.000 kronisk inficerede individer om året med det mål at opnå en national kronisk infektionsprævalens på <2 % inden 2025.

Selvom konsekvenserne af kronisk HCV-infektion generelt er forbundet med levermanifestationer som leverfibrose, skrumpelever, steatose (kendt som non-alcoholic fatty lever disease, NAFLD) og HCC, er den leverrelaterede dødelighed på 350.000 individer årligt stadig undervurderet pga. manglen på hensyntagen til ekstrahepatisk effekt, herunder en voksende evidens, der viser, at HCV-infektion er stærkt forbundet med dysreguleringen af ​​glukose-homoeostase, såsom insulinresistens (IR) og type 2-diabetes (T2D).

HCV-relateret type 2 diabetes mellitus kan opstå fra en kompleks interaktion mellem IR, steatose og inflammatoriske processer. og HCV-inficerede patienter med ukontrolleret glucose har højere risiko for at udvikle fremskreden leverfibrose, HCC, og udviser nedsat vedvarende virologisk respons (SVR) på traditionel interferonbehandling.

HCV-protein NS5A og kerneproteinet hæmmer direkte mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein (MTP) aktivitet og reducerer derved meget lavdensitet lipoprotein (VLDL) samling og inducerer hepatisk steatose.

Over tid fører akkumulering af hepatiske triglycerider til hepatisk IR via nedsat insulinstimuleret glykogensyntese og forbedret hepatisk gluconeogenese; sådanne tilstande forårsager yderligere perifer IR i flere organer gennem øgede cirkulerende insulin- og frie fedtsyreniveauer.

Med hensyn til de molekylære mekanismer for regulering af insulinsignalering ved HCV-infektion. Det har vist sig, at HCV-kerneprotein øger serin i stedet for tyrosin-phosphorylering af IRS-1 (insulinreceptorsubstrat-1) i hepatocytter, hvilket resulterer i dets nedbrydning og svækket downstream-signalering af Protien Kinase B-signalvejen.

HCV-kerneprotein stimulerer også insulinreceptorsubstrat-1 serin-phosphorylering via stigende mTOR-niveauer (pattedyr Target Of Rapamycin), hvilket resulterer i nedsat Protien Kinase B-signalering.

Reduceret overfladeekspression af glucosetransportører GLUT1 og GLUT2 med deraf følgende reduktion i glucoseoptagelse i HCV-inficerede hepatocytter er også blevet rapporteret.

På trods af disse resultater af IR-udvikling via direkte effekter på insulinsignaleringsveje, forbliver det komplekse forhold mellem intrahepatisk HCV-infektion og ekstrahepatisk IR uhåndgribelig.

Adskillige miRNA'er er blevet bestemt til at spille en nøglerolle i regulering af viral replikation og patogenese under HCV-infektion.

Værts miRNA'er kan aktiveres ved viral integration i værtsgenomet; virale miRNA'er kan målrette værts-mRNA'er, eller værts-miRNA'er kan målrette mod virale mRNA'er.

miR-122-ekspression er beriget i leveren og tegner sig for ca. 70 % af den samlede miRNA-population i normale voksne hepatocytter med ca. 66.000 kopier pr. celle.

miR-122 har en rolle i HCV-replikationscyklussen, hvor den binder til to målsteder (S1 og S2) i den meget konserverede 5'-utranslaterede region af HCV-genomet og danner således et kompleks af HCV-oligomer miR-122, der beskytter HCV-genom fra nukleolytisk nedbrydning såvel som fra værtens medfødte immunrespons.

Mange metaboliske processer er potentielt målrettet af miR-122, herunder proteinmetabolisme, kulhydratmetabolisme, lipidmetabolisme og fosfolipidmetabolisme. Signalvejsontologi afslørede adskillige IR-relaterede veje [f.eks. insulin/insulin vækstfaktor/proteinkinase B-signalering, Phosphoinositide 3-Kinase-signalering, apoptose, epidermal vækstfaktor-receptorsignalering, G-proteinkoblede receptorers signalvej.

Antagonisme af miRNA-122 reducerer ikke kun viral replikation, men reducerer også HCV-udbredelse ved at reducere ekspressionen af ​​enzymer involveret i lipidmetabolisme, hvilket kan forbedre HCV-replikation i cellekulturmodeller.

miR-122 repræsenterer et interessant terapeutisk mål til behandling af leversygdom, herunder viral hepatitis, fibrose, steatose og HCC. Eksperimentelle undersøgelser har elegant vist, at en miR-122-hæmmer effektivt reducerer viral belastning hos kronisk inficerede HCV-patienter uden påviselig resistens.