DAA:iden vaikutus miRNA-122:een ja insuliiniresistenssiin kroonisissa HCV-potilaissa

C-hepatiittivirus (HCV) on vaipallinen, yksijuosteinen positiivinen ribonukleiinihappovirus, joka on kroonisten maksasairauksien, kuten kirroosin ja hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) suurin aiheuttaja ja tartuttaa noin 3 % maailman väestöstä. (150-170 miljoonaa).

Yksi HCV:n pahiten kärsivistä maista on Egypti. Egyptin demografisissa ja terveystutkimuksissa vasta-aineiden esiintyvyys 15–59-vuotiaiden aikuisväestössä mitattiin 14,7 prosentiksi vuonna 2009 ja 10,0 prosentiksi vuonna 2015 Vastatakseen tähän haasteeseen Egypti kehitti kansallisen strategian hepatiitti C -viruksen torjumiseksi ja perusti HCV-ehkäisyn. hoito-ohjelmat, joissa käytetään DAA-lääkkeitä (Direct Acting-Antivirals).

Egypti käynnisti kunnianhimoisen kansallisen HCV-hoitoohjelman, jonka tavoitteena on hoitaa yli 250 000 kroonisesti tartunnan saanutta henkilöä vuodessa. Tavoitteena on saavuttaa kansallinen kroonisten infektioiden esiintyvyys alle 2 % vuoteen 2025 mennessä.

Vaikka kroonisen HCV-infektion seuraukset liittyvät yleensä maksan ilmenemismuotoihin, kuten maksafibroosiin, kirroosiin, steatoosiin (tunnetaan nimellä alkoholiton rasvamaksatauti, NAFLD) ja HCC, maksaan liittyvä 350 000 henkilön vuosittainen kuolleisuus on edelleen aliarvioitu, koska maksan ulkopuolisen vaikutuksen huomioimatta jättäminen, mukaan lukien kasvava näyttö, joka osoittaa, että HCV-infektio liittyy vahvasti glukoosin homoeostaasin, kuten insuliiniresistenssin (IR) ja tyypin 2 diabeteksen (T2D) säätelyhäiriöihin.

HCV:hen liittyvä tyypin 2 diabetes mellitus voi johtua IR:n, steatoosin ja tulehdusprosessien monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. HCV-tartunnan saaneet ihmiset ovat 4 kertaa todennäköisemmin sairastumaan tyypin 2 diabetekseen; ja HCV-infektoituneilla potilailla, joilla on hallitsematon glukoosi, on suurempi riski kehittää pitkälle edennyt maksafibroosi, HCC, ja heillä on heikentynyt jatkuva virologinen vaste (SVR) perinteiselle interferonihoidolle.

HCV-proteiini NS5A ja ydinproteiini inhiboivat suoraan mikrosomaalisen triglyseridien siirtoproteiinin (MTP) aktiivisuutta vähentäen siten erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) muodostumista ja aiheuttaen maksan steatoosia.

Ajan myötä maksan triglyseridien kertyminen johtaa maksan IR:ään insuliinin stimuloiman glykogeenisynteesin vähentymisen ja maksan glukoneogeneesin lisääntymisen kautta; tällaiset olosuhteet aiheuttavat lisäksi perifeeristä IR:tä useissa elimissä lisääntyneen verenkierron insuliinin ja vapaiden rasvahappojen pitoisuuksien kautta.

Mitä tulee HCV-infektion aiheuttaman insuliinisignaalin säätelyn molekyylimekanismeihin. HCV-ydinproteiinin on havaittu lisäävän IRS-1:n (insuliinireseptorisubstraatti-1) seriinin fosforylaatiota ennemminkin kuin tyrosiinin fosforylaatiota hepatosyyteissä, mikä johtaa sen hajoamiseen ja heikentyneeseen Protien Kinase B -signalointireitin alavirtaan.

HCV-ydinproteiini stimuloi myös insuliinireseptorisubstraatti-1-seriinifosforylaatiota nostamalla mTOR-tasoa (nisäkäsrapamysiinikohde), mikä johtaa heikentyneeseen Protien Kinase B -signalointiin.

On myös raportoitu glukoosin kuljettajien GLUT1 ja GLUT2 vähentynyttä pinta-ilmentymistä ja siitä johtuvaa glukoosin oton vähenemistä HCV-infektoituneissa maksasoluissa.

Huolimatta näistä IR-kehityksen havainnoista suorien insuliinin signalointireittien kautta, intrahepaattisen HCV-infektion ja maksan ulkopuolisen IR:n välinen monimutkainen suhde on edelleen vaikeasti havaittavissa.

Useiden miRNA:iden on todettu olevan avainrooli viruksen replikaation ja patogeneesin säätelyssä HCV-infektion aikana.

Isännän miRNA:t voidaan aktivoida virusintegraatiolla isäntägenomiin; viruksen miRNA:t voivat kohdistaa isännän mRNA:t, tai isännän miRNA:t voivat kohdistaa virus-mRNA:t.

miR-122:n ilmentyminen on rikastunut maksassa, ja se muodostaa noin 70 % miRNA:n kokonaispopulaatiosta normaaleissa aikuisen maksasoluissa noin 66 000 kopiolla per solu.

miR-122:lla on rooli HCV:n replikaatiosyklissä, jossa se sitoutuu kahteen kohdekohtaan (S1 ja S2) HCV-genomin erittäin konservoituneella 5'-transloitumattomalla alueella muodostaen siten HCV:n oligomeerisen miR-122:n kompleksin, joka suojaa HCV-genomi nukleolyyttisesta hajoamisesta sekä isännän synnynnäisestä immuunivasteesta.

MiR-122 kohdistuu mahdollisesti moniin aineenvaihduntaprosesseihin, mukaan lukien proteiini-, hiilihydraatti-, lipidi- ja fosfolipidiaineenvaihdunta. Signalointireitin ontologia paljasti useita IR:hen liittyviä reittejä [esim. insuliini/insuliinin kasvutekijä/proteiinikinaasi B -signalointi, fosfoinositidi-3-kinaasisignalointi, apoptoosi, epidermaalisen kasvutekijän reseptorin signalointi, G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien signalointireitti.

MiRNA-122:n antagonismi ei ainoastaan ​​vähennä viruksen replikaatiota, vaan myös vähentää HCV:n lisääntymistä vähentämällä lipidimetaboliaan osallistuvien entsyymien ilmentymistä, mikä voi tehostaa HCV:n replikaatiota soluviljelymalleissa.

miR-122 edustaa mielenkiintoista terapeuttista kohdetta maksasairauden, mukaan lukien virushepatiitti, fibroosi, steatoosi ja HCC, hoidossa. Kokeelliset tutkimukset ovat tyylikkäästi osoittaneet, että miR-122-estäjä vähentää tehokkaasti viruskuormaa kroonisesti infektoituneilla HCV-potilailla ilman havaittavaa vastustuskykyä.