Het effect van DAA's op miRNA-122 en insulineresistentie bij chronische HCV-patiënten

Het hepatitis C-virus (HCV) is een omhuld, enkelstrengs positief-sense Ribo-nucleïnezuurvirus dat een belangrijke oorzaak is van chronische leveraandoeningen, waaronder cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC), en infecteert ongeveer 3% van de wereldbevolking (150-170 miljoen).

Een van de landen die het meest door HCV zijn getroffen, is Egypte. De Egyptische demografische en gezondheidsenquêtes maten de antilichaamprevalentie onder de volwassen bevolking van 15-59 jaar op 14,7% in 2009 en op 10,0% in 2015. Om deze uitdaging aan te gaan, ontwikkelde Egypte een nationale strategie voor de beheersing van het hepatitis C-virus en ontwikkelde het behandelprogramma's met Direct Acting-Antivirals (DAA's).

Egypte lanceerde een ambitieus nationaal HCV-behandelingsprogramma met als doel meer dan 250.000 chronisch geïnfecteerde personen per jaar te behandelen, met als doel om tegen 2025 een nationale chronische infectieprevalentie van <2% te bereiken.

Hoewel de gevolgen van chronische HCV-infectie over het algemeen in verband worden gebracht met leververschijnselen zoals leverfibrose, cirrose, steatose (bekend als niet-alcoholische leververvetting, NAFLD) en HCC, wordt de levergerelateerde mortaliteit van 350.000 individuen per jaar nog steeds onderschat vanwege het gebrek aan aandacht voor extrahepatisch effect, waaronder een groeiend bewijs dat aantoont dat HCV-infectie sterk geassocieerd is met de ontregeling van glucosehomeostase, zoals insulineresistentie (IR) en diabetes type 2 (T2D).

HCV-gerelateerde diabetes mellitus type 2 kan het gevolg zijn van een complexe interactie tussen IR, steatose en ontstekingsprocessen. Mensen die met HCV zijn geïnfecteerd, hebben 4 keer meer kans om diabetes type 2 te ontwikkelen; en HCV-geïnfecteerde patiënten met ongecontroleerde glucose lopen een hoger risico op het ontwikkelen van gevorderde leverfibrose, HCC, en vertonen een verminderde aanhoudende virologische respons (SVR) op traditionele interferonbehandeling.

HCV-eiwit NS5A en het kerneiwit remmen direct de activiteit van microsomaal triglycerideoverdrachtseiwit (MTP), waardoor de assemblage van lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) wordt verminderd en hepatische steatose wordt geïnduceerd.

Na verloop van tijd leidt accumulatie van hepatische triglyceriden tot hepatische IR via verminderde insuline-gestimuleerde glycogeensynthese en verbeterde hepatische gluconeogenese; dergelijke aandoeningen veroorzaken verder perifere IR in meerdere organen door verhoogde niveaus van circulerende insuline en vrije vetzuren.

Met betrekking tot de moleculaire mechanismen van regulatie van insulinesignalering door HCV-infectie. Van HCV-kerneiwit is gevonden dat het de serinefosforylering van IRS-1 (insulinereceptorsubstraat-1) in hepatocyten verhoogt in plaats van de tyrosinefosforylering, wat resulteert in de afbraak en verminderde stroomafwaartse signaleringsroute van Protien Kinase B.

HCV-kerneiwit stimuleert ook insulinereceptorsubstraat-1-serinefosforylering via toenemende mTOR-niveaus (mammalian Target Of Rapamycin), resulterend in verminderde Protien Kinase B-signalering.

Verminderde oppervlakte-expressie van glucosetransporteiwitten GLUT1 en GLUT2, met als gevolg een verminderde opname van glucose in met HCV geïnfecteerde hepatocyten, is ook gemeld.

Ondanks deze bevindingen van IR-ontwikkeling via directe effecten op insulinesignaleringsroutes, blijft de complexe relatie tussen intrahepatische HCV-infectie en extrahepatische IR ongrijpbaar.

Van verschillende miRNA's is vastgesteld dat ze een sleutelrol spelen bij het reguleren van virale replicatie en pathogenese tijdens HCV-infectie.

Gastheer-miRNA's kunnen worden geactiveerd door virale integratie in het gastheergenoom; virale miRNA's kunnen zich richten op gastheer-mRNA's, of gastheer-miRNA's kunnen zich richten op virale mRNA's.

miR-122-expressie is verrijkt in de lever, goed voor ongeveer 70% van de totale miRNA-populatie in normale volwassen hepatocyten met ongeveer 66.000 kopieën per cel.

miR-122 speelt een rol in de HCV-replicatiecyclus, waar het zich bindt aan twee doelplaatsen (S1 en S2) in het sterk geconserveerde 5'-onvertaalde gebied van het HCV-genoom, waardoor een complex van HCV-oligomere miR-122 wordt gevormd dat de HCV-genoom door nucleolytische afbraak en door de aangeboren immuunrespons van de gastheer.

Veel metabolische processen zijn mogelijk het doelwit van miR-122, waaronder eiwitmetabolisme, koolhydraatmetabolisme, lipidenmetabolisme en fosfolipidenmetabolisme. Ontologie van signaalroutes onthulde verschillende IR-gerelateerde routes [bijv. insuline/insulinegroeifactor/protienkinase B-signalering, fosfoinositide-3-kinasesignalering, apoptose, epidermale groeifactorreceptorsignalering, G-eiwit-gekoppelde receptoren-signaleringsroute.

Antagonisme van miRNA-122 vermindert niet alleen de virale replicatie, maar vermindert ook de verspreiding van HCV door de expressie van enzymen die betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme te verminderen, wat de HCV-replicatie in celkweekmodellen kan verbeteren.

miR-122 vertegenwoordigt een interessant therapeutisch doelwit voor de behandeling van leveraandoeningen, waaronder virale hepatitis, fibrose, steatose en HCC. Experimentele studies hebben op elegante wijze aangetoond dat een miR-122-remmer de virale belasting efficiënt vermindert bij chronisch geïnfecteerde HCV-patiënten zonder detecteerbare resistentie.