L'effet des AAD sur le miARN-122 et la résistance à l'insuline chez les patients chroniques infectés par le VHC

Le virus de l'hépatite C (VHC) est un virus à acide ribonucléique à sens positif enveloppé et monocaténaire qui est une cause majeure de maladies chroniques du foie, y compris la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC), et infecte environ 3 % de la population mondiale. (150-170 millions).

L'Égypte est l'un des pays les plus touchés par le VHC. Les enquêtes démographiques et sanitaires égyptiennes ont mesuré la prévalence des anticorps parmi la population adulte âgée de 15 à 59 ans à 14,7 % en 2009 et à 10,0 % en 2015. Pour relever ce défi, l'Égypte a élaboré une stratégie nationale de lutte contre le virus de l'hépatite C et mis en place la prévention et programmes de traitement utilisant des antiviraux à action directe (AAD).

L'Égypte a lancé un ambitieux programme national de traitement du VHC visant à traiter plus de 250 000 personnes infectées de manière chronique par an, dans le but d'atteindre une prévalence nationale de l'infection chronique de <2 % d'ici 2025.

Bien que les conséquences de l'infection chronique par le VHC soient généralement associées à des manifestations hépatiques telles que la fibrose hépatique, la cirrhose, la stéatose (connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique, NAFLD) et le CHC, la mortalité liée au foie de 350 000 personnes par an est encore sous-estimée en raison de le manque de considération de l'effet extrahépatique, y compris une preuve croissante montrant que l'infection par le VHC est fortement associée à la dérégulation de l'homéostasie du glucose, comme la résistance à l'insuline (IR) et le diabète de type 2 (T2D).

Le diabète sucré de type 2 lié au VHC peut résulter d'une interaction complexe entre l'IR, la stéatose et les processus inflammatoires Les personnes infectées par le VHC sont 4 fois plus susceptibles de développer un diabète de type 2 ; et les patients infectés par le VHC avec une glycémie non contrôlée sont plus à risque de développer une fibrose hépatique avancée, CHC, et présentent une réponse virologique soutenue (RVS) réduite au traitement traditionnel à l'interféron.

La protéine NS5A du VHC et la protéine centrale inhibent directement l'activité microsomale de la protéine de transfert des triglycérides (MTP), réduisant ainsi l'assemblage des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et induisant une stéatose hépatique.

Au fil du temps, l'accumulation de triglycérides hépatiques entraîne une IR hépatique via une diminution de la synthèse de glycogène stimulée par l'insuline et une gluconéogenèse hépatique améliorée ; de telles conditions provoquent en outre une RI périphérique dans plusieurs organes en raison de l'augmentation des niveaux d'insuline circulante et d'acides gras libres.

En ce qui concerne les mécanismes moléculaires de régulation de la signalisation de l'insuline par l'infection par le VHC. Il a été constaté que la protéine centrale du VHC augmente la sérine plutôt que la phosphorylation de la tyrosine de l'IRS-1 (substrat du récepteur de l'insuline-1) dans les hépatocytes, entraînant sa dégradation et une altération de la voie de signalisation de la Protien Kinase B en aval.

La protéine centrale du VHC stimule également la phosphorylation de la sérine du substrat 1 du récepteur de l'insuline via l'augmentation des niveaux de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), ce qui entraîne une diminution de la signalisation de la protéine kinase B.

Une expression de surface réduite des transporteurs de glucose GLUT1 et GLUT2 avec une réduction consécutive de l'absorption de glucose dans les hépatocytes infectés par le VHC a également été rapportée.

Malgré ces découvertes sur le développement de l'IR via des effets directs sur les voies de signalisation de l'insuline, la relation complexe entre l'infection par le VHC intrahépatique et l'IR extrahépatique reste insaisissable.

Il a été déterminé que plusieurs miARN jouent un rôle clé dans la régulation de la réplication virale et de la pathogenèse au cours de l'infection par le VHC.

Les miARN de l'hôte peuvent être activés par intégration virale dans le génome de l'hôte ; les miARN viraux peuvent cibler les ARNm hôtes, ou les miARN hôtes peuvent cibler les ARNm viraux.

L'expression de miR-122 est enrichie dans le foie, représentant environ 70 % de la population totale de miARN dans les hépatocytes adultes normaux avec environ 66 000 copies par cellule.

miR-122 joue un rôle dans le cycle de réplication du VHC, où il se lie à deux sites cibles (S1 et S2) dans la région 5' non traduite hautement conservée du génome du VHC, formant ainsi un complexe de miR-122 oligomère du VHC qui protège le Génome du VHC de la dégradation nucléolytique ainsi que de la réponse immunitaire innée de l'hôte.

De nombreux processus métaboliques sont potentiellement ciblés par miR-122, notamment le métabolisme des protéines, le métabolisme des glucides, le métabolisme des lipides et le métabolisme des phospholipides. L'ontologie des voies de signalisation a révélé plusieurs voies liées à l'IR [par exemple, la signalisation de l'insuline / du facteur de croissance de l'insuline / de la protéine kinase B, la signalisation de la phosphoinositide 3-kinase, l'apoptose, la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique, la voie de signalisation des récepteurs couplés aux protéines G.

L'antagonisme du miARN-122 réduit non seulement la réplication virale, mais réduit également la propagation du VHC en diminuant l'expression des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides, ce qui peut améliorer la réplication du VHC dans les modèles de culture cellulaire.

miR-122 représente une cible thérapeutique intéressante pour le traitement des maladies du foie, notamment l'hépatite virale, la fibrose, la stéatose et le CHC. Des études expérimentales ont démontré avec élégance qu'un inhibiteur de miR-122 réduit efficacement la charge virale chez les patients infectés chroniquement par le VHC sans résistance détectable.