Влияние ПППД на микроРНК-122 и резистентность к инсулину у пациентов с хроническим гепатитом С

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой оболочечный одноцепочечный вирус рибонуклеиновой кислоты положительного смысла, который является основной причиной хронических заболеваний печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), и инфицирует примерно 3% населения мира. (150-170 миллионов).

Одной из стран, наиболее пострадавших от ВГС, является Египет. Египетские демографические и медицинские обследования выявили распространенность антител среди взрослого населения в возрасте 15–59 лет на уровне 14,7% в 2009 г. и 10,0% в 2015 г. Чтобы решить эту проблему, Египет разработал национальную стратегию борьбы с вирусом гепатита С и внедрил профилактику и лечение ВГС. программы лечения с использованием противовирусных препаратов прямого действия (ПППД).

Египет запустил амбициозную национальную программу лечения ВГС, направленную на лечение более 250 000 хронически инфицированных лиц в год, с целью достижения национальной распространенности хронической инфекции <2% к 2025 году.

Хотя последствия хронической инфекции ВГС, как правило, связаны с такими проявлениями печени, как фиброз печени, цирроз, стеатоз (известный как неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП) и ГЦК, смертность, связанная с поражением печени, составляющая 350 000 человек в год, по-прежнему недооценивается из-за отсутствие учета внепеченочного эффекта, включая растущее количество данных, свидетельствующих о том, что инфекция ВГС тесно связана с нарушением регуляции гомеостаза глюкозы, таким как резистентность к инсулину (ИР) и диабет 2 типа (СД2).

Связанный с ВГС сахарный диабет 2 типа может возникать в результате сложного взаимодействия между ИР, стеатозом и воспалительными процессами. У людей, инфицированных ВГС, вероятность развития диабета 2 типа в 4 раза выше; и пациенты, инфицированные ВГС, с неконтролируемым уровнем глюкозы подвержены более высокому риску развития выраженного фиброза печени, ГЦК и демонстрируют сниженный устойчивый вирусологический ответ (УВО) на традиционное лечение интерфероном.

Белок ВГС NS5A и основной белок непосредственно ингибируют активность микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), тем самым уменьшая сборку липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и вызывая стеатоз печени.

Со временем накопление печеночных триглицеридов приводит к печеночной ИР за счет снижения стимулированного инсулином синтеза гликогена и усиления печеночного глюконеогенеза; такие состояния также вызывают периферическую ИР во многих органах из-за повышения уровня циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Относительно молекулярных механизмов регуляции передачи сигналов инсулина при инфекции HCV. Было обнаружено, что основной белок ВГС увеличивает сериновое, а не тирозиновое фосфорилирование IRS-1 (субстрата инсулинового рецептора-1) в гепатоцитах, что приводит к его деградации и нарушению нижестоящего сигнального пути протеинкиназы B.

Коровой белок HCV также стимулирует фосфорилирование серина субстрата рецептора инсулина-1 за счет увеличения уровня mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), что приводит к снижению передачи сигналов протеинкиназы B.

Сообщалось также о снижении поверхностной экспрессии транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT2 с последующим снижением поглощения глюкозы в инфицированных HCV гепатоцитах.

Несмотря на эти данные о развитии ИР посредством прямого воздействия на сигнальные пути инсулина, сложная взаимосвязь между внутрипеченочной инфекцией HCV и внепеченочной ИР остается неясной.

Было установлено, что несколько miRNAs играют ключевую роль в регуляции репликации вируса и патогенеза во время инфекции HCV.

Хозяйские микроРНК могут быть активированы вирусной интеграцией в геном хозяина; вирусные miRNAs могут нацеливаться на мРНК хозяина, или miRNAs хозяина могут нацеливаться на вирусные мРНК.

Экспрессия миР-122 повышена в печени, составляя примерно 70 % от общей популяции миРНК в нормальных взрослых гепатоцитах с примерно 66 000 копий на клетку.

миР-122 играет роль в цикле репликации ВГС, где она связывается с двумя сайтами-мишенями (S1 и S2) в высококонсервативной 5'-нетранслируемой области генома ВГС, образуя таким образом комплекс олигомерной миР-122 ВГС, который защищает Геном ВГС в результате нуклеолитической деградации, а также в результате врожденного иммунного ответа хозяина.

Многие метаболические процессы потенциально являются мишенями miR-122, включая метаболизм белков, метаболизм углеводов, метаболизм липидов и метаболизм фосфолипидов. Онтология сигнальных путей выявила несколько путей, связанных с IR [например, передача сигналов инсулина/фактора роста инсулина/протеинкиназы B, передача сигналов фосфоинозитид-3-киназы, апоптоз, передача сигналов рецептора эпидермального фактора роста, сигнальный путь рецепторов, связанных с G-белком.

Антагонизм миРНК-122 не только снижает репликацию вируса, но также уменьшает распространение ВГС за счет снижения экспрессии ферментов, участвующих в метаболизме липидов, что может усиливать репликацию ВГС в моделях клеточных культур.

миР-122 представляет собой интересную терапевтическую мишень для лечения заболеваний печени, включая вирусный гепатит, фиброз, стеатоз и ГЦК. Экспериментальные исследования элегантно продемонстрировали, что ингибитор миР-122 эффективно снижает вирусную нагрузку у хронически инфицированных пациентов с ВГС без обнаруживаемой резистентности.