Vliv DAA na miRNA-122 a inzulínovou rezistenci u pacientů s chronickou HCV

Virus hepatitidy C (HCV) je obalený jednovláknový pozitivní virus ribonukleové kyseliny, který je hlavní příčinou chronických onemocnění jater, včetně cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC), a infikuje přibližně 3 % světové populace. (150-170 milionů).

Jednou ze zemí nejvíce postižených HCV je Egypt. Egyptské demografické a zdravotní průzkumy měřily prevalenci protilátek mezi dospělou populací ve věku 15–59 let na 14,7 % v roce 2009 a na 10,0 % v roce 2015 Aby Egypt vyřešil tuto výzvu, vyvinul národní strategii pro kontrolu viru hepatitidy C a zavedl prevenci HCV a léčebné programy využívající přímo působící antivirotika (DAA).

Egypt zahájil ambiciózní národní léčebný program HCV, jehož cílem je léčit více než 250 000 chronicky infikovaných jedinců ročně s cílem dosáhnout do roku 2025 národní prevalence chronické infekce < 2 %.

Ačkoli jsou následky chronické infekce HCV obecně spojeny s jaterními projevy, jako je jaterní fibróza, cirhóza, steatóza (známá jako nealkoholické ztučnění jater, NAFLD) a HCC, úmrtnost související s játry u 350 000 jedinců ročně je stále podhodnocena kvůli nedostatek zvážení extrahepatálního účinku včetně rostoucích důkazů ukazujících, že infekce HCV je silně spojena s dysregulací glukózové homeostázy, jako je inzulínová rezistence (IR) a diabetes typu 2 (T2D).

Diabetes mellitus 2. typu související s HCV může vzniknout komplexní interakcí mezi IR, steatózou a zánětlivými procesy Lidé infikovaní HCV mají 4krát vyšší pravděpodobnost, že se u nich vyvine diabetes 2. typu; a pacienti infikovaní HCV s nekontrolovanou glukózou mají vyšší riziko rozvoje pokročilé jaterní fibrózy, HCC, a vykazují sníženou trvalou virologickou odpověď (SVR) na tradiční léčbu interferonem.

HCV protein NS5A a jádrový protein přímo inhibují aktivitu mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu (MTP), čímž snižují sestavení lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a indukují steatózu jater.

V průběhu času vede akumulace triglyceridů v játrech k IR v játrech prostřednictvím snížené inzulinem stimulované syntézy glykogenu a zvýšené jaterní glukoneogeneze; takové stavy dále způsobují periferní IR v mnoha orgánech prostřednictvím zvýšené hladiny cirkulujícího inzulínu a volných mastných kyselin.

Ohledně molekulárních mechanismů regulace inzulinové signalizace infekcí HCV. Bylo zjištěno, že HCV jádrový protein zvyšuje serinovou fosforylaci IRS-1 (substrát inzulinového receptoru-1) v hepatocytech spíše než tyrosin, což vede k jeho degradaci a zhoršení downstream signalizace Protien Kinase B signální dráhy.

HCV core protein také stimuluje serinovou fosforylaci substrátu inzulínového receptoru-1 prostřednictvím zvýšení hladin mTOR (savčí cíl rapamycinu), což vede ke snížení signalizace Protien kinázy B.

Byla také hlášena snížená povrchová exprese glukózových transportérů GLUT1 a GLUT2 s následným snížením příjmu glukózy v HCV infikovaných hepatocytech.

Navzdory těmto zjištěním o vývoji IR prostřednictvím přímých účinků na signální dráhy inzulínu zůstává komplexní vztah mezi intrahepatální HCV infekcí a extrahepatální IR nepolapitelný.

Bylo zjištěno, že několik miRNA hraje klíčovou roli v regulaci virové replikace a patogeneze během infekce HCV.

Hostitelské miRNA mohou být aktivovány virovou integrací v hostitelském genomu; virové miRNA mohou cílit na hostitelské mRNA, nebo hostitelské miRNA mohou cílit na virové mRNA.

Exprese miR-122 je obohacena v játrech a představuje přibližně 70 % celkové populace miRNA v normálních dospělých hepatocytech s přibližně 66 000 kopiemi na buňku.

miR-122 má roli v replikačním cyklu HCV, kde se váže na dvě cílová místa (S1 a S2) ve vysoce konzervované 5' netranslatované oblasti HCV genomu, čímž vytváří komplex HCV oligomerního miR-122, který chrání HCV genom z nukleolytické degradace, stejně jako z vrozené imunitní odpovědi hostitele.

Mnoho metabolických procesů je potenciálně cíleno miR-122, včetně metabolismu proteinů, metabolismu sacharidů, metabolismu lipidů a metabolismu fosfolipidů. Ontologie signální dráhy odhalila několik drah souvisejících s IR [např. signalizace inzulín/inzulinový růstový faktor/proteinkináza B, signalizace fosfoinozitid 3-kinázy, apoptóza, signalizace receptoru epidermálního růstového faktoru, signální dráha receptorů spřažených s G proteiny.

Antagonismus miRNA-122 nejen snižuje replikaci viru, ale také snižuje propagaci HCV snížením exprese enzymů zapojených do metabolismu lipidů, což může zvýšit replikaci HCV v modelech buněčných kultur.

miR-122 představuje zajímavý terapeutický cíl pro léčbu onemocnění jater včetně virové hepatitidy, fibrózy, steatózy a HCC. Experimentální studie elegantně prokázaly, že inhibitor miR-122 účinně snižuje virovou zátěž u chronicky infikovaných pacientů s HCV bez detekovatelné rezistence.