Wpływ DAA na miRNA-122 i oporność na insulinę u pacjentów z przewlekłym HCV

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) to otoczkowy, jednoniciowy wirus kwasu rybonukleinowego o dodatniej czułości, który jest główną przyczyną przewlekłych chorób wątroby, w tym marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC), i zakaża około 3 % światowej populacji (150-170 mln).

Jednym z krajów najbardziej dotkniętych wirusem HCV jest Egipt. W egipskich badaniach demograficznych i zdrowotnych zmierzono rozpowszechnienie przeciwciał wśród dorosłej populacji w wieku 15-59 lat na poziomie 14,7% w 2009 r. i 10,0% w 2015 r. Aby sprostać temu wyzwaniu, Egipt opracował krajową strategię kontroli wirusa zapalenia wątroby typu C oraz ustanowił profilaktykę i programy leczenia z użyciem leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim (DAA).

Egipt uruchomił ambitny krajowy program leczenia HCV, mający na celu leczenie ponad 250 000 przewlekle zakażonych osób rocznie, z celem osiągnięcia krajowej częstości występowania przewlekłych zakażeń na poziomie <2% do 2025 r.

Chociaż konsekwencje przewlekłego zakażenia HCV są na ogół związane z objawami wątrobowymi, takimi jak zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, stłuszczenie (znane jako niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NAFLD) i HCC, śmiertelność związana z wątrobą wynosząca 350 000 osób rocznie jest nadal niedoszacowana z powodu brak uwzględnienia efektu pozawątrobowego, w tym coraz więcej dowodów wykazujących, że zakażenie HCV jest silnie związane z zaburzeniami homeostazy glukozy, takimi jak insulinooporność (IR) i cukrzyca typu 2 (T2D).

Cukrzyca typu 2 związana z HCV może wynikać ze złożonej interakcji między IR, stłuszczeniem i procesami zapalnymi Osoby zakażone HCV są 4 razy bardziej narażone na rozwój cukrzycy typu 2; a pacjenci zakażeni HCV z niekontrolowaną glikemią są bardziej narażeni na rozwój zaawansowanego włóknienia wątroby, HCC i wykazują zmniejszoną trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) na tradycyjne leczenie interferonem.

Białko NS5A HCV i białko rdzeniowe bezpośrednio hamują aktywność mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy (MTP), zmniejszając w ten sposób składanie lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i indukując stłuszczenie wątroby.

Z biegiem czasu nagromadzenie triglicerydów w wątrobie prowadzi do IR wątroby poprzez zmniejszoną syntezę glikogenu stymulowaną insuliną i zwiększoną glukoneogenezę w wątrobie; takie stany dodatkowo powodują obwodową IR w wielu narządach poprzez zwiększone poziomy krążącej insuliny i wolnych kwasów tłuszczowych.

Odnośnie molekularnych mechanizmów regulacji sygnalizacji insulinowej przez zakażenie HCV. Stwierdzono, że białko rdzeniowe HCV zwiększa raczej fosforylację seryny niż tyrozyny IRS-1 (substrat receptora insuliny-1) w hepatocytach, co powoduje jego degradację i upośledzenie dalszego szlaku sygnałowego Kinazy Protienowej B.

Białko rdzeniowe HCV stymuluje również fosforylację seryny substratu receptora insuliny-1 poprzez zwiększenie poziomów mTOR (ssaczy cel rapamycyny), co powoduje zmniejszenie sygnalizacji kinazy protienowej B.

Zgłaszano również zmniejszoną ekspresję powierzchniową transporterów glukozy GLUT1 i GLUT2 z wynikającym z tego zmniejszeniem wychwytu glukozy w hepatocytach zakażonych HCV.

Pomimo tych odkryć rozwoju IR poprzez bezpośredni wpływ na szlaki sygnałowe insuliny, złożony związek między wewnątrzwątrobowym zakażeniem HCV a pozawątrobowym IR pozostaje nieuchwytny.

Stwierdzono, że kilka miRNA odgrywa kluczową rolę w regulowaniu replikacji wirusa i patogenezie podczas zakażenia HCV.

MiRNA gospodarza można aktywować przez integrację wirusa z genomem gospodarza; wirusowe miRNA mogą celować w mRNA gospodarza lub miRNA gospodarza mogą celować w wirusowe mRNA.

Ekspresja miR-122 jest zwiększona w wątrobie, co stanowi około 70% całkowitej populacji miRNA w normalnych dorosłych hepatocytach z około 66 000 kopii na komórkę.

miR-122 odgrywa rolę w cyklu replikacji HCV, gdzie wiąże się z dwoma miejscami docelowymi (S1 i S2) w wysoce konserwatywnym nieulegającym translacji regionie 5' genomu HCV, tworząc w ten sposób kompleks oligomerycznego miR-122 HCV, który chroni Genom HCV z degradacji nukleolitycznej, jak również z wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza.

Wiele procesów metabolicznych jest potencjalnie celem miR-122, w tym metabolizm białek, metabolizm węglowodanów, metabolizm lipidów i metabolizm fosfolipidów. Ontologia szlaków sygnalizacyjnych ujawniła kilka szlaków związanych z IR [np. sygnalizacja insuliny/insulinowego czynnika wzrostu/kinazy protienowej B, sygnalizacja kinazy fosfoinozytydowej 3, apoptoza, sygnalizacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu, szlak sygnalizacyjny receptorów sprzężonych z białkiem G.

Antagonizm miRNA-122 nie tylko zmniejsza replikację wirusa, ale także zmniejsza propagację HCV poprzez zmniejszenie ekspresji enzymów zaangażowanych w metabolizm lipidów, co może zwiększyć replikację HCV w modelach hodowli komórkowych.

miR-122 stanowi interesujący cel terapeutyczny w leczeniu chorób wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby, zwłóknienia, stłuszczenia i HCC. Badania eksperymentalne elegancko wykazały, że inhibitor miR-122 skutecznie zmniejsza miano wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV bez wykrywalnej oporności.