O efeito dos DAAs no miRNA-122 e na resistência à insulina em pacientes crônicos com HCV

O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de ácido ribonucléico de sentido positivo, envelopado e de fita simples, que é uma das principais causas de doenças crônicas do fígado, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC), e infecta aproximadamente 3% da população mundial (150-170 milhões).

Um dos países mais afetados pelo HCV é o Egito. As Pesquisas Egípcias de Demografia e Saúde mediram a prevalência de anticorpos entre a população adulta de 15 a 59 anos em 14,7% em 2009 e em 10,0% em 2015 Para atender a esse desafio, o Egito desenvolveu uma estratégia nacional para o controle do vírus da hepatite C e estabeleceu a prevenção e programas de tratamento usando antivirais de ação direta (DAAs).

O Egito lançou um ambicioso programa nacional de tratamento do HCV com o objetivo de tratar mais de 250.000 indivíduos com infecção crônica por ano, com o objetivo de atingir uma prevalência nacional de infecção crônica de <2% até 2025.

Embora as consequências da infecção crônica pelo HCV estejam geralmente associadas a manifestações hepáticas como fibrose hepática, cirrose, esteatose (conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica, NAFLD) e CHC, a mortalidade relacionada ao fígado de 350.000 indivíduos anualmente ainda é subestimada devido a a falta de consideração do efeito extra-hepático, incluindo uma evidência crescente mostrando que a infecção pelo HCV está fortemente associada à desregulação da homeostase da glicose, como resistência à insulina (IR) e diabetes tipo 2 (DM2).

O diabetes mellitus tipo 2 relacionado ao VHC pode surgir de uma interação complexa entre RI, esteatose e processos inflamatórios Pessoas infectadas pelo VHC têm 4 vezes mais chances de desenvolver diabetes tipo 2; e pacientes infectados pelo HCV com glicose descontrolada correm maior risco de desenvolver fibrose hepática avançada, CHC e apresentam diminuição da resposta virológica sustentada (SVR) ao tratamento tradicional com interferon.

A proteína NS5A do HCV e a proteína central inibem diretamente a atividade da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos (MTP), reduzindo assim a montagem da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e induzindo a esteatose hepática.

Com o tempo, o acúmulo de triglicerídeos hepáticos leva à RI hepática por meio da diminuição da síntese de glicogênio estimulada pela insulina e aumento da gliconeogênese hepática; tais condições causam ainda IR periférica em múltiplos órgãos através do aumento da insulina circulante e dos níveis de ácidos graxos livres.

Sobre os mecanismos moleculares de regulação da sinalização da insulina pela infecção pelo HCV. Verificou-se que a proteína central do HCV aumenta a fosforilação da serina em vez da tirosina do IRS-1 (substrato do receptor de insulina-1) nos hepatócitos, resultando em sua degradação e sinalização prejudicada a jusante da via de sinalização Protien Kinase B.

A proteína central do HCV também estimula a fosforilação da serina Substrato-1 do Receptor de Insulina por meio do aumento dos níveis de mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), resultando na diminuição da sinalização da Protien Kinase B.

A expressão superficial reduzida dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT2 com consequente redução na captação de glicose em hepatócitos infectados pelo VHC também foi relatada.

Apesar desses achados de desenvolvimento de RI por meio de efeitos diretos nas vias de sinalização da insulina, a complexa relação entre infecção intra-hepática por HCV e RI extra-hepática permanece indefinida.

Foi determinado que vários miRNAs desempenham um papel fundamental na regulação da replicação viral e da patogênese durante a infecção pelo HCV.

Os miRNAs do hospedeiro podem ser ativados pela integração viral no genoma do hospedeiro; os miRNAs virais podem ter como alvo os mRNAs do hospedeiro, ou os miRNAs do hospedeiro podem ter como alvo os mRNAs virais.

A expressão de miR-122 é enriquecida no fígado, respondendo por aproximadamente 70% da população total de miRNA em hepatócitos adultos normais com aproximadamente 66.000 cópias por célula.

O miR-122 tem um papel no ciclo de replicação do HCV, onde se liga a dois sítios-alvo (S1 e S2) na região 5' não traduzida altamente conservada do genoma do HCV, formando assim um complexo de miR-122 oligomérico do HCV que protege o Genoma HCV da degradação nucleolítica, bem como da resposta imune inata do hospedeiro.

Muitos processos metabólicos são potencialmente visados ​​pelo miR-122, incluindo metabolismo de proteínas, metabolismo de carboidratos, metabolismo de lipídios e metabolismo de fosfolipídios. A ontologia da via de sinalização revelou várias vias relacionadas ao IR [por exemplo, sinalização de insulina/fator de crescimento de insulina/proteína quinase B, sinalização de fosfoinositídeo 3-quinase, apoptose, sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico, via de sinalização dos receptores acoplados à proteína G.

O antagonismo do miRNA-122 não apenas reduz a replicação viral, mas também reduz a propagação do HCV, diminuindo a expressão de enzimas envolvidas no metabolismo lipídico, o que pode aumentar a replicação do HCV em modelos de cultura celular.

O miR-122 representa um alvo terapêutico interessante para o tratamento de doenças hepáticas, incluindo hepatite viral, fibrose, esteatose e CHC. Estudos experimentais demonstraram elegantemente que um inibidor de miR-122 reduz eficientemente a carga viral em pacientes com infecção crônica por HCV sem resistência detectável.