Die Wirkung von DAAs auf miRNA-122 und Insulinresistenz bei chronischen HCV-Patienten

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein behülltes, einzelsträngiges Ribonukleinsäurevirus mit positivem Sinn, das eine der Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen, einschließlich Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC), ist und etwa 3 % der Weltbevölkerung infiziert (150-170 Millionen).

Eines der am stärksten von HCV betroffenen Länder ist Ägypten. Die Egyptian Demographic and Health Surveys haben die Antikörperprävalenz in der erwachsenen Bevölkerung im Alter von 15-59 Jahren mit 14,7 % im Jahr 2009 und mit 10,0 % im Jahr 2015 gemessen Behandlungsprogramme mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAAs).

Ägypten startete ein ehrgeiziges nationales HCV-Behandlungsprogramm, das darauf abzielt, über 250.000 chronisch infizierte Personen pro Jahr zu behandeln, mit dem Ziel, bis 2025 eine landesweite Prävalenz chronischer Infektionen von < 2 % zu erreichen.

Obwohl die Folgen einer chronischen HCV-Infektion im Allgemeinen mit Lebermanifestationen wie Leberfibrose, Zirrhose, Steatose (bekannt als nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD) und HCC in Verbindung gebracht werden, wird die leberbedingte Mortalität von jährlich 350.000 Personen immer noch unterschätzt die fehlende Berücksichtigung extrahepatischer Wirkungen, einschließlich zunehmender Beweise dafür, dass eine HCV-Infektion stark mit der Fehlregulation der Glukose-Homöostase wie Insulinresistenz (IR) und Typ-2-Diabetes (T2D) assoziiert ist.

HCV-bedingter Typ-2-Diabetes mellitus kann aus einer komplexen Wechselwirkung zwischen IR, Steatose und entzündlichen Prozessen entstehen. Menschen, die mit HCV infiziert sind, entwickeln viermal häufiger Typ-2-Diabetes; und HCV-infizierte Patienten mit unkontrollierter Glukose haben ein höheres Risiko, eine fortgeschrittene Leberfibrose, HCC, zu entwickeln, und zeigen eine verringerte anhaltende virologische Reaktion (SVR) auf eine traditionelle Interferonbehandlung.

Das HCV-Protein NS5A und das Kernprotein hemmen direkt die Aktivität des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTP), wodurch die Assemblierung von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) reduziert und eine hepatische Steatose induziert wird.

Im Laufe der Zeit führt die Akkumulation von hepatischen Triglyceriden über eine verringerte insulinstimulierte Glykogensynthese und eine verstärkte hepatische Glukoneogenese zu einer hepatischen IR; solche Zustände verursachen ferner eine periphere IR in mehreren Organen durch erhöhte Spiegel an zirkulierendem Insulin und freien Fettsäuren.

Bezüglich der molekularen Regulationsmechanismen der Insulinsignalisierung durch HCV-Infektion. Es wurde festgestellt, dass das HCV-Core-Protein eher die Serin- als die Tyrosin-Phosphorylierung von IRS-1 (Insulin-Rezeptor-Substrat-1) in Hepatozyten erhöht, was zu dessen Abbau und Beeinträchtigung des nachgeschalteten Protien-Kinase-B-Signalwegs führt.

Das HCV-Core-Protein stimuliert auch die Serin-Phosphorylierung des Insulin-Rezeptor-Substrats-1 über eine Erhöhung der mTOR-Spiegel (mammalian Target Of Rapamycin), was zu einer verringerten Protien-Kinase-B-Signalübertragung führt.

Es wurde auch über eine verringerte Oberflächenexpression der Glukosetransporter GLUT1 und GLUT2 mit daraus folgender Verringerung der Glukoseaufnahme in HCV-infizierten Hepatozyten berichtet.

Trotz dieser Erkenntnisse zur IR-Entwicklung über direkte Auswirkungen auf Insulinsignalwege bleibt die komplexe Beziehung zwischen intrahepatischer HCV-Infektion und extrahepatischer IR schwer fassbar.

Es wurde festgestellt, dass mehrere miRNAs eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der viralen Replikation und Pathogenese während einer HCV-Infektion spielen.

Wirts-miRNAs können durch virale Integration in das Wirtsgenom aktiviert werden; virale miRNAs können auf Wirts-mRNAs abzielen, oder Wirts-miRNAs können auf virale mRNAs abzielen.

Die miR-122-Expression ist in der Leber angereichert und macht etwa 70 % der gesamten miRNA-Population in normalen erwachsenen Hepatozyten mit etwa 66.000 Kopien pro Zelle aus.

miR-122 spielt eine Rolle im HCV-Replikationszyklus, wo es an zwei Zielstellen (S1 und S2) in der hochkonservierten 5'-untranslatierten Region des HCV-Genoms bindet und so einen Komplex aus HCV-oligomerem miR-122 bildet, der das schützt HCV-Genom aus nukleolytischem Abbau sowie aus der angeborenen Immunantwort des Wirts.

Viele Stoffwechselprozesse werden möglicherweise von miR-122 angegriffen, einschließlich Proteinstoffwechsel, Kohlenhydratstoffwechsel, Fettstoffwechsel und Phospholipidstoffwechsel. Die Ontologie der Signalwege ergab mehrere IR-bezogene Wege [z. B. Insulin/Insulin-Wachstumsfaktor/Protienkinase-B-Signalweg, Phosphoinositid-3-Kinase-Signalweg, Apoptose, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Signalweg, G-Protien-gekoppelter Rezeptor-Signalweg.

Der Antagonismus von miRNA-122 reduziert nicht nur die Virusreplikation, sondern reduziert auch die HCV-Vermehrung, indem er die Expression von Enzymen verringert, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind, was die HCV-Replikation in Zellkulturmodellen verstärken kann.

miR-122 stellt ein interessantes therapeutisches Ziel für die Behandlung von Lebererkrankungen dar, einschließlich viraler Hepatitis, Fibrose, Steatose und HCC. Experimentelle Studien haben elegant gezeigt, dass ein miR-122-Inhibitor die Viruslast bei chronisch infizierten HCV-Patienten ohne nachweisbare Resistenz effizient reduziert.