Effekten av DAAs på miRNA-122 og insulinresistens hos kroniske HCV-pasienter

Hepatitt C-viruset (HCV) er et innkapslet, enkeltstrenget positiv-sens Ribo-Nukleinsyre-virus som er en hovedårsak til kroniske leversykdommer, inkludert skrumplever og hepatocellulært karsinom (HCC), og infiserer omtrent 3 % av verdens befolkning (150-170 millioner).

Et av landene som er mest berørt av HCV er Egypt. De egyptiske demografiske og helseundersøkelsene målte antistoffprevalensen blant den voksne befolkningen i alderen 15-59 år til 14,7 % i 2009 og 10,0 % i 2015. For å møte denne utfordringen utviklet Egypt en nasjonal strategi for hepatitt C-viruskontroll og etablerte HCV-forebygging og behandlingsprogrammer som bruker Direct Acting-Antivirals (DAA).

Egypt lanserte et ambisiøst nasjonalt HCV-behandlingsprogram som tar sikte på å behandle over 250 000 kronisk infiserte individer per år, med mål om å oppnå en nasjonal forekomst av kroniske infeksjoner på <2 % innen 2025.

Selv om konsekvensene av kronisk HCV-infeksjon generelt er assosiert med levermanifestasjoner som leverfibrose, skrumplever, steatose (kjent som alkoholfri fettleversykdom, NAFLD) og HCC, er fortsatt den leverrelaterte dødeligheten til 350 000 individer årlig undervurdert pga. mangelen på hensyn til ekstrahepatisk effekt inkludert et økende bevis som viser at HCV-infeksjon er sterkt assosiert med dysregulering av glukosehomoeostase som insulinresistens (IR) og type 2 diabetes (T2D).

HCV-relatert type 2 diabetes mellitus kan oppstå fra en kompleks interaksjon mellom IR, steatose og inflammatoriske prosesser Personer som er infisert med HCV har 4 ganger større sannsynlighet for å utvikle type 2 diabetes; og HCV-infiserte pasienter med ukontrollert glukose har høyere risiko for å utvikle avansert leverfibrose, HCC, og viser redusert vedvarende virologisk respons (SVR) på tradisjonell interferonbehandling.

HCV-protein NS5A og kjerneproteinet hemmer direkte mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein (MTP) aktivitet, og reduserer derved sammensetning av svært lav-densitet lipoprotein (VLDL) og induserer hepatisk steatose.

Over tid fører akkumulering av hepatiske triglyserider til hepatisk IR via redusert insulinstimulert glykogensyntese og forbedret hepatisk glukoneogenese; slike forhold forårsaker videre perifer IR i flere organer gjennom økte sirkulerende insulin- og frie fettsyrenivåer.

Angående de molekylære mekanismene for regulering av insulinsignalering ved HCV-infeksjon. HCV-kjerneprotein har vist seg å øke serin i stedet for tyrosinfosforylering av IRS-1 (insulinreseptorsubstrat-1) i hepatocytter, noe som resulterer i dets nedbrytning og svekket nedstrøms signaleringsvei for Protien Kinase B.

HCV-kjerneprotein stimulerer også insulinreseptorsubstrat-1 serin-fosforylering via økende mTOR-nivåer (pattedyr Target Of Rapamycin), noe som resulterer i redusert Protien Kinase B-signalering.

Redusert overflateekspresjon av glukosetransportører GLUT1 og GLUT2 med påfølgende reduksjon i glukoseopptak i HCV-infiserte hepatocytter er også rapportert.

Til tross for disse funnene av IR-utvikling via direkte effekter på insulinsignalveier, forblir det komplekse forholdet mellom intrahepatisk HCV-infeksjon og ekstrahepatisk IR unnvikende.

Flere miRNA-er har blitt bestemt til å spille en nøkkelrolle i å regulere viral replikasjon og patogenese under HCV-infeksjon.

Verts miRNA kan aktiveres ved viral integrasjon i vertsgenomet; virale miRNA-er kan målrette verts-mRNA-er, eller vert-miRNA-er kan målrette mot virale mRNA-er.

miR-122-ekspresjon er beriket i leveren, og utgjør omtrent 70 % av den totale miRNA-populasjonen i normale voksne hepatocytter med omtrent 66 000 kopier per celle.

miR-122 har en rolle i HCV-replikasjonssyklusen, der den binder seg til to målseter (S1 og S2) i den svært konserverte 5' utranslaterte regionen av HCV-genomet, og danner dermed et kompleks av HCV-oligomer miR-122 som beskytter HCV-genom fra nukleolytisk nedbrytning så vel som fra vertens medfødte immunrespons.

Mange metabolske prosesser er potensielt målrettet av miR-122, inkludert proteinmetabolisme, karbohydratmetabolisme, lipidmetabolisme og fosfolipidmetabolisme. Signalveiontologi avslørte flere IR-relaterte veier [f.eks. insulin/insulinvekstfaktor/proteinkinase B-signalering, fosfoinositid 3-kinase-signalering, apoptose, signalering av epidermal vekstfaktor-reseptor, signalvei for G-proteinkoblede reseptorer.

Antagonisme av miRNA-122 reduserer ikke bare viral replikasjon, men reduserer også HCV-spredning ved å redusere uttrykket av enzymer involvert i lipidmetabolisme, noe som kan forbedre HCV-replikasjon i cellekulturmodeller.

miR-122 representerer et interessant terapeutisk mål for behandling av leversykdom inkludert viral hepatitt, fibrose, steatose og HCC. Eksperimentelle studier har elegant vist at en miR-122-hemmer effektivt reduserer virusmengden hos kronisk infiserte HCV-pasienter uten påviselig resistens.