El efecto de los AAD sobre el miARN-122 y la resistencia a la insulina en pacientes crónicos con VHC

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ácido ribonucleico de polaridad positiva, monocatenario y envuelto que es una de las principales causas de enfermedades hepáticas crónicas, incluidas la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (HCC), e infecta aproximadamente al 3 % de la población mundial. (150-170 millones).

Uno de los países más afectados por el VHC es Egipto. Las Encuestas demográficas y de salud egipcias midieron la prevalencia de anticuerpos entre la población adulta de 15 a 59 años en un 14,7 % en 2009 y en un 10,0 % en 2015. Para hacer frente a este desafío, Egipto desarrolló una estrategia nacional para el control del virus de la hepatitis C y estableció medidas de prevención y programas de tratamiento que utilizan antivirales de acción directa (DAA).

Egipto lanzó un ambicioso programa nacional de tratamiento del VHC con el objetivo de tratar a más de 250 000 personas con infección crónica por año, con el objetivo de lograr una prevalencia nacional de infección crónica de <2 % para 2025.

Aunque las consecuencias de la infección crónica por el VHC se asocian generalmente con manifestaciones hepáticas como fibrosis hepática, cirrosis, esteatosis (conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico, EHGNA) y CHC, la mortalidad relacionada con el hígado de 350.000 personas al año todavía se subestima debido a la falta de consideración del efecto extrahepático, incluida una evidencia creciente que muestra que la infección por VHC está fuertemente asociada con la desregulación de la homeostasis de la glucosa, como la resistencia a la insulina (IR) y la diabetes tipo 2 (T2D).

La diabetes mellitus tipo 2 relacionada con el VHC puede surgir de una interacción compleja entre la RI, la esteatosis y los procesos inflamatorios. Las personas infectadas por el VHC tienen 4 veces más probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2; y los pacientes infectados por el VHC con glucosa no controlada tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrosis hepática avanzada, CHC y muestran una respuesta virológica sostenida (RVS) disminuida al tratamiento tradicional con interferón.

La proteína NS5A del VHC y la proteína central inhiben directamente la actividad de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), reduciendo así el ensamblaje de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) e induciendo esteatosis hepática.

Con el tiempo, la acumulación de triglicéridos hepáticos da lugar a una IR hepática a través de una disminución de la síntesis de glucógeno estimulada por insulina y una mayor gluconeogénesis hepática; tales condiciones causan además IR periférica en múltiples órganos a través del aumento de los niveles circulantes de insulina y ácidos grasos libres.

Sobre los mecanismos moleculares de regulación de la señalización de insulina por la infección por VHC. Se ha descubierto que la proteína central del VHC aumenta la fosforilación de serina en lugar de tirosina de IRS-1 (sustrato del receptor de insulina-1) en los hepatocitos, lo que da como resultado su degradación y deterioro de la vía de señalización de Protien Kinase B.

La proteína central del VHC también estimula la fosforilación de la serina del sustrato del receptor de insulina 1 a través del aumento de los niveles de mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos), lo que resulta en una disminución de la señalización de Protien Kinase B.

También se ha notificado una expresión superficial reducida de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT2 con la consiguiente reducción de la captación de glucosa en hepatocitos infectados con VHC.

A pesar de estos hallazgos del desarrollo de IR a través de efectos directos en las vías de señalización de la insulina, la compleja relación entre la infección por VHC intrahepática y la IR extrahepática sigue siendo difícil de alcanzar.

Se ha determinado que varios miARN desempeñan un papel clave en la regulación de la replicación viral y la patogénesis durante la infección por VHC.

Los miARN del huésped pueden activarse mediante la integración viral en el genoma del huésped; los miARN virales pueden dirigirse a los ARNm del hospedador, o los miARN del hospedador pueden dirigirse a los ARNm virales.

La expresión de miR-122 se enriquece en el hígado y representa aproximadamente el 70 % de la población total de miARN en hepatocitos adultos normales con aproximadamente 66 000 copias por célula.

miR-122 tiene un papel en el ciclo de replicación del VHC, donde se une a dos sitios objetivo (S1 y S2) en la región 5' no traducida altamente conservada del genoma del VHC, formando así un complejo de miR-122 oligomérico del VHC que protege el Genoma del VHC a partir de la degradación nucleolítica, así como de la respuesta inmunitaria innata del huésped.

Muchos procesos metabólicos son potencialmente el objetivo de miR-122, incluido el metabolismo de proteínas, el metabolismo de carbohidratos, el metabolismo de lípidos y el metabolismo de fosfolípidos. La ontología de la vía de señalización reveló varias vías relacionadas con IR [p. ej., señalización de insulina/factor de crecimiento de insulina/proteína quinasa B, señalización de fosfoinositida 3-quinasa, apoptosis, señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico, vía de señalización de receptores acoplados a proteína G.

El antagonismo de miRNA-122 no solo reduce la replicación viral, sino que también reduce la propagación del VHC al disminuir la expresión de enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos, lo que puede mejorar la replicación del VHC en modelos de cultivo celular.

miR-122 representa un objetivo terapéutico interesante para el tratamiento de la enfermedad hepática, incluidas la hepatitis viral, la fibrosis, la esteatosis y el CHC. Los estudios experimentales han demostrado elegantemente que un inhibidor de miR-122 reduce de manera eficiente la carga viral en pacientes con infección crónica por VHC sin resistencia detectable.