筋萎縮性側索硬化症に対するコルヒチン (Co-ALS)
2023年2月28日 更新者：JESSICA MANDRIOLI、Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
筋萎縮性側索硬化症に対するコルヒチン: 第 II 相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設臨床試験
この研究では、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者における 2 つの異なるコルヒチン用量 (0.01mg/kg/日または 0.005mg/kg/日) の効果をプラセボと比較して評価します。
ALSFRS-r の変化によって定義される疾患の進行は、主要な結果の尺度です。
ALS患者におけるコルヒチンの安全性と忍容性とともに、臨床的進行と生存の他の尺度が評価されます。
調査の概要
詳細な説明
最近の証拠は、ALS の中心的なイベントとして、ユビキチン - プロテアソーム システムとオートファジーの破壊を支持しています。 ALS は、いくつかの細胞内機能に影響を与えることによって毒性効果を発揮する、凝集体にオリゴマー化する傾向がある誤って折り畳まれたタンパク質の存在によって特徴付けられます。 熱ショックタンパク質 B8 (HSPB8) は、オートファジーを介した ALS 運動ニューロン (MN) からのミスフォールド変異体 SOD1 および TDP-43 フラグメントの除去を認識し、促進します。 さらに、HSPB8-BAG3-HSP70 は、ALS の特徴である動的ストレス顆粒 (SG) が凝集しやすいアセンブリに変換されるのを回避する監視メカニズムである、いわゆる「顆粒静止」を維持します。
コルヒチンは、ニューロンにおける TDP-43 の蓄積をブロックしながら、HSPB8 およびいくつかのオートファジー プレーヤーの発現を増強します。 さらに、炎症とオートファジーの間のクロストークを考えると、コチチンのよく知られた抗炎症作用が細胞の恒常性に寄与している可能性があります。
これらの前提に基づいて、これはフェーズ II 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設 (イタリアの 9 つの MND センター: ミラノ、パヴィア、トリノ、モデナ、パドヴァ、ローマ、ナポリ、バーリの 2 つのセンター) の臨床試験です。 ALSにおけるコルヒチンの有効性をテストします。
研究の種類
介入
入学 (実際)
54
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Bari、イタリア
- Centro Sla, University of Bari
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Milano、イタリア
- Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
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Milano、イタリア
- Irccs Carlo Besta
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Milano、イタリア
- Irccs St. Raffaele Institute of Milano
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Modena、イタリア、41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
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Napoli、イタリア
- Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
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Pavia、イタリア
- Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
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Roma、イタリア
- , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～80年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -改訂されたEl Escorial基準（Brooks、2000）に従って、検査室でサポートされ、臨床的に「可能性が高い」または「明確な」筋萎縮性側索硬化症と診断された患者
- 散発性ALS
- ALS 表現型: 古典型または球型
- 18～80歳の女性または男性患者
- -症状の発症からの疾患期間がスクリーニング訪問で18か月以内
- -安定した用量のリルゾール（100 mg /日）で治療された患者 スクリーニング前の少なくとも30日間
- 体重が 50 kg を超え、BMI が 18 以上の患者
- -FVC（強制肺活量）が65％以上の患者 スクリーニング訪問時の性別、身長、年齢の予測正常値 プロトコルに従って研究手順を順守できる患者
- -プロトコル固有の手順の前に、スクリーニング訪問時に理解し、インフォームドコンセントを提供できる患者
- 効果の高い避妊具の使用
除外基準:
- コルヒチンの以前の使用
- コルヒチンに対する以前のアレルギー/感受性
- コルヒチンまたはその他の抗炎症薬（コルチコステロイド、メトトレキサート、抗腫瘍薬、インターロイキン 1-1b 拮抗薬、腫瘍壊死因子アルファ阻害薬など）の投与を受けている
- コルヒチンの血漿レベルの上昇をもたらす、強力から中程度のシトクロム P450 3A4 阻害剤などの食物または併用薬の摂取
- -炎症性疾患（SLE、関節リウマチ、結合組織疾患）または慢性感染症（HIV、B型またはC型肝炎感染）、または悪性腫瘍の重大な病歴
- 重度の腎臓 (eGFR < 30ml/分/1.73m2)、または肝不全または肝アミノトランスフェラーゼ (ALT/AST > 2x 正常上限)、
- 既存の血液疾患（例：骨髄異形成）
- 白血球
- 重度の合併症（心臓、腎臓、肝不全）、自己免疫疾患、またはあらゆるタイプの間質性肺疾患
- -非侵襲的換気、気管切開および/または胃瘻術を受けた患者
- 妊娠中または授乳中の女性
- -スクリーニング前の過去30日以内の薬理学的研究への参加
- 次の ALS 表現型の患者: フレイルアーム、フレイルレッグ、UMN-p、呼吸器、PLS、進行性筋萎縮症。
- -家族性ALSの患者は、ALSの影響を受けた少なくとも1人の家族（両親/息子/娘/兄弟/姉妹）の存在として定義されます。
- -既知の病原性変異（SOD1、TARDBP、FUS、C9ORF72）を持つ患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：コルヒチン0.01mg/kg/日＋リルゾール100mg
経口コルヒチンは、リルゾール 100 mg/日を服用しながら、キログラム単位で指定された用量を 30 週間、絶食で投与されます。
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アーム (0.01 mg/kg/日、0.005 mg/kg/日、プラセボ) および体重 (>70 kg または
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アクティブコンパレータ：コルヒチン 0.005 mg/kg/日 + リルゾール 100 mg
経口コルヒチンは、リルゾール 100 mg/日を服用しながら、キログラム単位で指定された用量を 30 週間、絶食で投与されます。
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アーム (0.01 mg/kg/日、0.005 mg/kg/日、プラセボ) および体重 (>70 kg または
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プラセボコンパレーター：プラセボ + リルゾール 100 mg
プラセボ錠剤は、リルゾール100 mg /日を服用しながら、絶食で投与されます
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30週間対応錠
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ALS 機能評価尺度改訂版 (ALSFRS-R) によって測定される ALS 疾患の進行の減少
時間枠：ベースラインと治療終了の比較 (30 週)
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ALSFRS-R は、ALS の障害を測定する尺度です。スコアの範囲は 0 (最大の障害、最悪のスコア) から 48 (障害なし、最高のスコア) です。
治療群とプラセボ群のベースラインから 30 週目までの合計スコア変化を測定します。
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ベースラインと治療終了の比較 (30 週)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象の発生率（安全性と忍容性）
時間枠：30週目と54週目
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重篤な有害事象 (SAE) およびプラセボ群と治療群の AE の数
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30週目と54週目
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気管切開なしの生存率
時間枠：54週目まで
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無作為化から死亡日または気管切開までの全生存期間
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54週目まで
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強制肺活量（FVC）の変化
時間枠：54週目まで
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治療群とプラセボ群におけるベースラインから 8、18、30、54 週までの FVC スコアの変化。
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54週目まで
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生活の質の変化
時間枠：8、18、30、54 週
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プラセボおよび治療群におけるベースラインから 8、18、30、および 54 週までの筋萎縮性側索硬化症評価アンケート (ALSAQ-40) の変化
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8、18、30、54 週
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オートファジーの強化
時間枠：ベースラインと比較して、30週目と54週目
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患者の PBMC、リンパ芽球および線維芽細胞における p62、LC3、TFEB、ATG、HSPB8、BAG3、BAG1、HSP70、および HSF1 の mRNA およびタンパク質レベルの評価 (トランスクリプトームプロファイル);
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ベースラインと比較して、30週目と54週目
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応力顆粒のサイズ、数、組成の変化
時間枠：ベースラインと比較して30週目
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患者の線維芽細胞およびリンパ芽球におけるストレス顆粒応答および組成の変化の同定は、自動システムを使用した共焦点顕微鏡による顆粒のサイズ、数および組成を測定することによって行われる。
ストレス顆粒内の特定のmRNAの異常な動員または隔離は、特定のプローブを使用したFISHによって評価され、続いてガローらによって以前に説明されたようにデンシトメトリー分析が行われます。 （2011）。
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ベースラインと比較して30週目
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不溶性種の定量化
時間枠：ベースラインと比較して30週目
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同じ患者に由来する線維芽細胞およびリンパ芽球におけるTDP-43、TDP-43フラグメント、SQSTM1/p62、UBQLN、OPTNの全体的なレベルおよび可溶性種と不溶性種の間の相対比率の評価
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ベースラインと比較して30週目
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血液およびCSF中の細胞外小胞分泌の変更
時間枠：ベースラインと比較して30週目
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血漿およびCSFによる細胞外小胞中のTDP-43、過リン酸化TDP-43、SQSTM1/p62、UBQLNおよびOPTNの評価。
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ベースラインと比較して30週目
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神経変性のバイオマーカーへの影響
時間枠：ベースラインと比較して30週目
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疾患重症度のマーカーとしての血漿中のクレアチニン、アルブミン、CK、およびビタミン D。リン酸化ニューロフィラメント重鎖
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ベースラインと比較して30週目
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炎症のバイオマーカーへの影響
時間枠：ベースラインと比較して30週目
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血漿/CSF IL18、その内因性阻害剤 IL-18BP、MCP1 および IL17 の評価
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ベースラインと比較して30週目
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Jessica Mandrioli、Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009 Jun;38(6):411-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006. Epub 2008 Oct 29.
- Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;2012(3):CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
- Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):661-675. doi: 10.1038/nri.2016.100. Epub 2016 Oct 3.
- Crippa V, D'Agostino VG, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi ME, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827.
- Crippa V, Cicardi ME, Ramesh N, Seguin SJ, Ganassi M, Bigi I, Diacci C, Zelotti E, Baratashvili M, Gregory JM, Dobson CM, Cereda C, Pandey UB, Poletti A, Carra S. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.
- Cristofani R, Crippa V, Vezzoli G, Rusmini P, Galbiati M, Cicardi ME, Meroni M, Ferrari V, Tedesco B, Piccolella M, Messi E, Carra S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HSPB8) efficiently removes aggregating species of dipeptides produced in C9ORF72-related neurodegenerative diseases. Cell Stress Chaperones. 2018 Jan;23(1):1-12. doi: 10.1007/s12192-017-0806-9. Epub 2017 Jun 12.
- Cristofani R, Crippa V, Rusmini P, Cicardi ME, Meroni M, Licata NV, Sala G, Giorgetti E, Grunseich C, Galbiati M, Piccolella M, Messi E, Ferrarese C, Carra S, Poletti A. Inhibition of retrograde transport modulates misfolded protein accumulation and clearance in motoneuron diseases. Autophagy. 2017 Aug 3;13(8):1280-1303. doi: 10.1080/15548627.2017.1308985.
- Carra S, Seguin SJ, Landry J. HspB8 and Bag3: a new chaperone complex targeting misfolded proteins to macroautophagy. Autophagy. 2008 Feb;4(2):237-9. doi: 10.4161/auto.5407. Epub 2007 Dec 11.
- Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3440-56. doi: 10.1093/hmg/ddq257. Epub 2010 Jun 22.
- Mandrioli J, Crippa V, Cereda C, Bonetto V, Zucchi E, Gessani A, Ceroni M, Chio A, D'Amico R, Monsurro MR, Riva N, Sabatelli M, Silani V, Simone IL, Soraru G, Provenzani A, D'Agostino VG, Carra S, Poletti A. Proteostasis and ALS: protocol for a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre clinical trial for colchicine in ALS (Co-ALS). BMJ Open. 2019 May 30;9(5):e028486. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028486.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2019年4月10日
一次修了 (実際)
2022年4月14日
研究の完了 (実際)
2023年1月3日
試験登録日
最初に提出
2018年9月30日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年10月1日
最初の投稿 (実際)
2018年10月3日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年3月1日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年2月28日
最終確認日
2023年2月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- Co-ALS
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
匿名化された個々の参加者データは、特定の要求に応じて研究の完了後に利用可能になります
IPD 共有時間枠
データは研究完了時に利用可能になります（最終データ分析後）
IPD 共有アクセス基準
対象者による特定の個人的な要求
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。