근위축성 측삭 경화증에 대한 콜히친 (Co-ALS)
2023년 2월 28일 업데이트: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
근위축성 측삭 경화증에 대한 콜히친: II상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상 시험
이 연구는 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자에서 위약과 비교하여 두 가지 다른 콜히친 용량(0.01mg/kg/일 또는 0.005mg/kg/일)의 효과를 평가합니다.
ALSFRS-r의 변화로 정의되는 질병 진행이 주요 결과 측정입니다.
ALS 환자에서 콜히친의 안전성 및 내약성과 함께 임상 진행 및 생존의 다른 척도를 평가할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
최근의 증거는 ALS의 중심 사건으로서 유비퀴틴-프로테아좀-시스템 및 자가포식의 붕괴를 뒷받침합니다. ALS는 여러 세포 내 기능에 영향을 미침으로써 독성 효과를 발휘하는 응집체로 올리고머화되는 경향이 있는 잘못 폴딩된 단백질의 존재를 특징으로 합니다. 열 충격 단백질 B8(HSPB8)은 ALS 운동 뉴런(MN)에서 잘못 접힌 돌연변이 SOD1 및 TDP-43 단편의 자가포식 매개 제거를 인식하고 촉진합니다. 또한 HSPB8-BAG3-HSP70은 ALS의 특징인 응집 경향 어셈블리로의 동적 응력 과립(SG)의 변환을 방지하는 감시 메커니즘인 소위 "과립 정체"를 유지합니다.
콜히친은 뉴런에서 TDP-43 축적을 차단하면서 HSPB8 및 여러 autophagy 플레이어의 발현을 향상시킵니다. 게다가, 염증과 자가포식 사이의 혼선이 주어지면, Cochicine의 잘 알려진 항염증 작용이 세포 항상성에 기여할 수 있습니다.
이러한 전제를 바탕으로 2상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관(이탈리아 9개 국방부 센터: 밀라노, 파비아, 토리노, 모데나, 파도바, 로마, 나폴리, 바리에 2개 센터), 임상 시험입니다. ALS에서 콜히친의 효능을 테스트하기 위해.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
54
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Bari, 이탈리아
- Centro Sla, University of Bari
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Milano, 이탈리아
- Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
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Milano, 이탈리아
- Irccs Carlo Besta
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Milano, 이탈리아
- Irccs St. Raffaele Institute of Milano
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Modena, 이탈리아, 41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
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Napoli, 이탈리아
- Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
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Pavia, 이탈리아
- Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
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Roma, 이탈리아
- , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 개정된 El Escorial 기준(Brooks, 2000)에 따라 검사실 지원, 임상적으로 "개연성" 또는 "확실한" 근위축성 측삭 경화증 진단을 받은 환자
- 산발성 ALS
- ALS 표현형: 클래식 또는 구근
- 18세에서 80세 사이의 여성 또는 남성 환자
- 스크리닝 방문 시 18개월을 넘지 않는 증상 발현부터 질병 지속 기간
- 스크리닝 전 최소 30일 동안 안정적인 용량의 Riluzole(100mg/일)로 치료받은 환자
- 체중 > 50 kg 및 BMI ≥18인 환자
- FVC(Forced Vital Capacity)가 스크리닝 방문 시 성별, 키 및 연령에 대해 예측된 정상 값의 65% 이상인 환자 프로토콜에 따라 연구 절차를 준수할 수 있고 의향이 있는 환자
- 프로토콜별 절차에 앞서 스크리닝 방문에서 사전 동의를 이해할 수 있고 제공할 수 있는 환자
- 매우 효과적인 피임법 사용
제외 기준:
- 콜히친의 사전 사용
- 콜히친에 대한 사전 알레르기/민감성
- 콜히친 또는 기타 항염증제(예: 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 항종양제, 인터루킨 1-1b 길항제, 종양 괴사 인자-알파 억제제) 투여
- 콜히친의 혈장 수치를 상승시키는 강력-중간 시토크롬 P450 3A4 억제제와 같은 음식 또는 공동 약물을 받는 경우
- 염증성 장애(SLE, 류마티스 관절염, 결합 조직 장애) 또는 만성 감염(HIV, B형 또는 C형 간염 감염) 또는 상당한 악성 병력
- 심한 신장(eGFR< 30ml/min/1.73m2), 또는 간부전 또는 간 아미노전이효소(ALT/AST > 2x 정상 상한),
- 기존 혈액 질환(예: 골수이형성증)
- 백혈구
- 심한 동반질환(심장, 신부전, 간부전), 자가면역질환 또는 모든 유형의 간질성 폐질환
- 비침습적 인공호흡, 기관절개술 및/또는 위루술을 시행한 환자
- 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성
- 스크리닝 전 최근 30일 이내에 약리학적 연구 참여
- 다음 ALS 표현형을 가진 환자: 도리깨 팔, 도리깨 다리, UMN-p, 호흡기, PLS, 진행성 근위축.
- 가족성 ALS 환자는 ALS의 영향을 받는 1순위 가족 구성원(부모/아들/딸/형제/자매)이 1명 이상 있는 것으로 정의됩니다.
- 알려진 병원성 돌연변이(SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72)가 있는 환자.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 콜히친 0.01mg/kg/일 + 릴루졸 100mg
Riluzole 100mg/일을 복용하는 동안 경구 콜히친은 30주 동안 지정된 용량 프로 킬로그램으로 단식 투여됩니다.
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팔(0.01mg/kg/일, 0.005mg/kg/일, 위약) 및 체중(>70kg 또는
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활성 비교기: 콜히친 0.005mg/kg/일 + 릴루졸 100mg
Riluzole 100mg/일을 복용하는 동안 경구 콜히친은 30주 동안 지정된 용량 프로 킬로그램으로 단식 투여됩니다.
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팔(0.01mg/kg/일, 0.005mg/kg/일, 위약) 및 체중(>70kg 또는
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위약 비교기: 위약 + 리루졸 100mg
Riluzole 100mg/일을 복용하는 동안 위약 알약은 빠르게 투여됩니다.
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30주간 해당 정제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ALS Functional Rating Scale Revised(ALSFRS-R)로 측정한 ALS 질병 진행 감소
기간: 기준선과 치료 종료 사이의 비교(30주차)
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ALSFRS-R은 ALS의 장애를 측정하는 척도입니다. 점수 범위는 0(최대 장애, 최악의 점수)에서 48(장애 없음, 최고 점수)까지입니다.
치료군과 위약군에서 기준선에서 30주차까지의 총 점수 변화를 측정할 것입니다.
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기준선과 치료 종료 사이의 비교(30주차)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용 발생률(안전성 및 내약성)
기간: 30주 및 54주
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위약 및 치료군에서 중대한 부작용(SAE) 및 AE의 수
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30주 및 54주
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기관절개술 없는 생존율
기간: 54주까지
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무작위배정에서 사망 또는 기관절개 날짜까지의 전체 생존
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54주까지
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강제폐활량(FVC)의 변화
기간: 54주까지
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치료군 및 위약군에서 기준선으로부터 8주, 18주, 30주, 54주차까지 FVC 점수의 변화.
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54주까지
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삶의 질 변화
기간: 8,18,30 및 54주에
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위약 및 치료군에서 기준선에서 8주, 18주, 30주 및 54주까지의 근위축성 측삭 경화증 평가 질문지(ALSAQ-40)의 변화
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8,18,30 및 54주에
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autophagy의 향상
기간: 기준선과 비교하여 30주 및 54주에
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환자의 PBMC, 림프모세포 및 섬유아세포에서 p62, LC3, TFEB, ATG, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 및 HSF1의 mRNA 및 단백질 수준 평가(전사체 프로파일);
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기준선과 비교하여 30주 및 54주에
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응력 과립 크기, 수 및 구성의 변화
기간: 기준선과 비교하여 30주차에
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환자의 섬유아세포 및 림프모세포에서 스트레스 과립 반응 및 구성의 변화 식별은 자동화 시스템을 사용하여 공초점 현미경으로 과립 크기, 수 및 구성을 측정하여 수행됩니다.
스트레스 과립 내부의 특정 mRNA의 비정상적 모집 또는 격리는 특정 프로브를 사용하여 FISH에 의해 평가되고 이전에 Gareau et al. (2011).
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기준선과 비교하여 30주차에
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불용성 종의 정량화
기간: 기준선과 비교하여 30주차에
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동일한 환자에서 유래한 섬유아세포 및 림프모세포에서 TDP-43, TDP-43 절편, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN의 가용성 종과 불용성 종 사이의 전체 수준 및 상대적 비율 평가
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기준선과 비교하여 30주차에
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혈액 및 뇌척수액의 세포외소포 분비에 대한 변형
기간: 기준선과 비교하여 30주차에
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혈장 및 CSF에 의한 세포외 소포의 TDP-43, 과인산화된 TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN 및 OPTN의 평가.
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기준선과 비교하여 30주차에
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신경변성의 바이오마커에 대한 효과
기간: 기준선과 비교하여 30주차에
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질병 중증도의 지표로서 혈장 내 크레아티닌, 알부민, CK 및 비타민 D; 인산화된 신경필라멘트 중쇄
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기준선과 비교하여 30주차에
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염증의 바이오마커에 대한 효과
기간: 기준선과 비교하여 30주차에
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혈장/CSF IL18, 내인성 억제제 IL-18BP, MCP1 및 IL17의 평가
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기준선과 비교하여 30주차에
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009 Jun;38(6):411-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006. Epub 2008 Oct 29.
- Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;2012(3):CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
- Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):661-675. doi: 10.1038/nri.2016.100. Epub 2016 Oct 3.
- Crippa V, D'Agostino VG, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi ME, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827.
- Crippa V, Cicardi ME, Ramesh N, Seguin SJ, Ganassi M, Bigi I, Diacci C, Zelotti E, Baratashvili M, Gregory JM, Dobson CM, Cereda C, Pandey UB, Poletti A, Carra S. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.
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- Mandrioli J, Crippa V, Cereda C, Bonetto V, Zucchi E, Gessani A, Ceroni M, Chio A, D'Amico R, Monsurro MR, Riva N, Sabatelli M, Silani V, Simone IL, Soraru G, Provenzani A, D'Agostino VG, Carra S, Poletti A. Proteostasis and ALS: protocol for a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre clinical trial for colchicine in ALS (Co-ALS). BMJ Open. 2019 May 30;9(5):e028486. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028486.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2019년 4월 10일
기본 완료 (실제)
2022년 4월 14일
연구 완료 (실제)
2023년 1월 3일
연구 등록 날짜
최초 제출
2018년 9월 30일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2018년 10월 1일
처음 게시됨 (실제)
2018년 10월 3일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2023년 3월 1일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2023년 2월 28일
마지막으로 확인됨
2023년 2월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Co-ALS
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
예
IPD 계획 설명
식별되지 않은 개별 참가자 데이터는 특정 요청 시 연구 완료 후 제공됩니다.
IPD 공유 기간
연구 완료 시 데이터를 사용할 수 있습니다(최종 데이터 분석 후).
IPD 공유 액세스 기준
주제에 의한 특정 개인 요청
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
- CSR
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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