Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Kolchicin pro amyotrofickou laterální sklerózu (Co-ALS)

28. února 2023 aktualizováno: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Kolchicin pro amyotrofickou laterální sklerózu: fáze II, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie

Studie hodnotí účinky dvou různých dávek kolchicinu (0,01 mg/kg/den nebo 0,005 mg/kg/den) ve srovnání s placebem u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS). Primárním měřítkem výsledku je progrese onemocnění definovaná změnami v ALSFRS-r. Budou posouzena další měření klinické progrese a přežití spolu s bezpečností a snášenlivostí kolchicinu u pacientů s ALS.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Nedávné důkazy podporují narušení systému ubikvitin-proteazom a autofagii jako centrální události u ALS. ALS je charakterizována přítomností špatně složených proteinů náchylných k oligomerizaci do agregátů, které vykazují toxický účinek ovlivněním několika intracelulárních funkcí. Protein tepelného šoku B8 (HSPB8) rozpoznává a podporuje autofagií zprostředkované odstranění chybně složených mutantních fragmentů SOD1 a TDP-43 z ALS motorických neuronů (MN). Kromě toho HSPB8-BAG3-HSP70 udržuje takzvanou "granulostázu", kontrolní mechanismus, který zabraňuje přeměně granulí dynamického napětí (SG) na sestavy náchylné k agregaci, které jsou charakteristickým znakem ALS.

Kolchicin zvyšuje expresi HSPB8 a několika hráčů autofagie a zároveň blokuje akumulaci TDP-43 v neuronech. Navíc, s ohledem na křížovou komunikaci mezi zánětem a autofagií, může dobře známý protizánětlivý účinek kochicinu přispívat k buněčné homeostáze.

Na základě těchto předpokladů se jedná o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, multicentrickou fázi II (9 center MND v Itálii: 2 centra v Miláně, Pavii, Turíně, Modeně, Padově, Římě, Neapoli, Bari), klinická studie testovat účinnost kolchicinu u ALS.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

54

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Bari, Itálie
        • Centro Sla, University of Bari
      • Milano, Itálie
        • Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
      • Milano, Itálie
        • Irccs Carlo Besta
      • Milano, Itálie
        • Irccs St. Raffaele Institute of Milano
      • Modena, Itálie, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Napoli, Itálie
        • Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
      • Pavia, Itálie
        • Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
      • Roma, Itálie
        • , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 80 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti s diagnózou laboratorně podporované, klinicky „pravděpodobné“ nebo „definitivní“ amyotrofické laterální sklerózy podle revidovaných kritérií El Escorial (Brooks, 2000)
  • Sporadická ALS
  • Fenotypy ALS: klasický nebo bulbární
  • Pacienti ženy nebo muži ve věku od 18 do 80 let
  • Doba trvání onemocnění od nástupu příznaků není delší než 18 měsíců při screeningové návštěvě
  • Pacienti léčení stabilní dávkou Riluzolu (100 mg/den) po dobu nejméně 30 dnů před screeningem
  • Pacienti s hmotností > 50 kg a BMI ≥ 18
  • Pacienti s FVC (Forced Vital Capacity) rovnou nebo více než 65 % předpokládané normální hodnoty pro pohlaví, výšku a věk při screeningové návštěvě Pacienti schopní a ochotní dodržovat studijní postupy podle protokolu
  • Pacienti schopní porozumět a schopni poskytnout informovaný souhlas při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol
  • Používání vysoce účinné antikoncepce

Kritéria vyloučení:

  • Předchozí použití kolchicinu
  • Předchozí alergie/citlivost na kolchicin
  • Podávání kolchicinu nebo jiných protizánětlivých léků (jako jsou kortikosteroidy, methotrexát, antineoplastika, antagonista interleukinu 1-1b, inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa)
  • Příjem potravy nebo souběžné medikace, jako jsou silné, středně silné inhibitory cytochromu P450 3A4, které budou mít za následek zvýšenou plazmatickou hladinu kolchicinu
  • Zánětlivé poruchy (SLE, revmatoidní artritida, porucha pojivové tkáně) nebo chronické infekce (HIV, infekce hepatitidy B nebo C) nebo závažná malignita v anamnéze
  • Těžké selhání ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo jaterní selhání nebo jaterní aminotransferáza (ALT/AST > 2x horní hranice normy),
  • Stávající krevní dyskrazie (např. myelodysplazie)
  • bílé krvinky
  • Závažná komorbidita (srdce, ledvin, jaterní selhání), autoimunitní onemocnění nebo jakýkoli typ intersticiálního plicního onemocnění
  • Pacienti, kteří podstoupili neinvazivní ventilaci, tracheotomii a/nebo gastrostomii
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
  • Účast na farmakologických studiích během posledních 30 dnů před screeningem
  • Pacienti s následujícími fenotypy ALS: cepová paže, cepová noha, UMN-p, respirační, PLS, progresivní svalová atrofie.
  • Pacienti s familiární ALS definovanou jako přítomnost alespoň jednoho člena rodiny prvního stupně (rodiče/syn/dcera/bratr/sestra) postiženého ALS.
  • Pacienti se známými patogenními mutacemi (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Kolchicin 0,01 mg/kg/den + Riluzol 100 mg
Perorální kolchicin bude podáván rychle, ve stanovené dávce pro kilogramy po dobu 30 týdnů, při užívání Riluzolu 100 mg/den
Lék: Kolchicin 1 MG perorální tableta
Tablety kolchicinu v závislosti na paži (0,01 mg/kg/den, 0,005 mg/kg/den, placebo) a na hmotnosti (>70 kg resp.
Aktivní komparátor: Kolchicin 0,005 mg/kg/den + Riluzol 100 mg
Perorální kolchicin bude podáván rychle, ve stanovené dávce pro kilogramy po dobu 30 týdnů, při užívání Riluzolu 100 mg/den
Lék: Kolchicin 1 MG perorální tableta
Tablety kolchicinu v závislosti na paži (0,01 mg/kg/den, 0,005 mg/kg/den, placebo) a na hmotnosti (>70 kg resp.
Komparátor placeba: Placebo + Riluzol 100 mg
Placebo pilulky budou podávány nalačno při užívání Riluzolu 100 mg/den
Lék: Placebo perorální tableta
Odpovídající tablety po dobu 30 týdnů

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Snížení progrese onemocnění ALS měřené pomocí revidované škály funkčního hodnocení ALS (ALSFRS-R)
Časové okno: srovnání mezi výchozím stavem a koncem léčby (30. týden)
ALSFRS-R je stupnice, která měří postižení u ALS; skóre se pohybuje od 0 (maximální postižení, nejhorší skóre) do 48 (žádné postižení, nejlepší skóre). Budeme měřit celkové změny skóre od výchozího stavu do 30. týdne v léčbě a ve větvi s placebem.
srovnání mezi výchozím stavem a koncem léčby (30. týden)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích příhod vzniklých při léčbě (bezpečnost a snášenlivost)
Časové okno: týden 30 a 54
Počet závažných nežádoucích příhod (SAE) a AE v placebové a léčebné větvi
týden 30 a 54
Míra přežití bez tracheostomie
Časové okno: Až do 54. týdne
Celkové přežití od randomizace do data úmrtí nebo tracheostomie
Až do 54. týdne
Změny ve vynucené vitální kapacitě (FVC)
Časové okno: Až do 54. týdne
Změny ve skóre FVC od výchozího stavu do týdne 8, 18, 30, 54 v léčbě a ve skupině s placebem.
Až do 54. týdne
Změny v kvalitě života
Časové okno: v 8., 18., 30. a 54. týdnu
Změny v dotazníku pro hodnocení amyotrofické laterální sklerózy (ALSAQ-40) od výchozího stavu do týdne 8, 18, 30 a týdne 54 v placebové a léčebné větvi
v 8., 18., 30. a 54. týdnu
posílení autofagie
Časové okno: ve 30. a 54. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
hodnocení hladin mRNA a proteinů p62, LC3, TFEB, ATG, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 a HSF1 v PBMC, lymfoblastech a fibroblastech pacientů (profil transkriptomu);
ve 30. a 54. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
změny velikosti, počtu a složení stresových granulí
Časové okno: ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
identifikace změn v reakci a složení stresových granulí ve fibroblastech a lymfoblastech pacientů bude provedena měřením velikosti, počtu a složení granulí konfokální mikroskopií s využitím automatizovaných systémů. Aberantní nábor nebo sekvestrace specifické mRNA uvnitř stresových granulí bude hodnocena pomocí FISH za použití specifických sond, následovaná denzitometrickou analýzou, jak bylo dříve popsáno Gareau et al. (2011).
ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
kvantifikace nerozpustných druhů
Časové okno: ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
hodnocení celkových hladin a relativního poměru mezi rozpustnými a nerozpustnými druhy TDP-43, fragmenty TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN ve fibroblastech a lymfoblastech odvozených od stejných pacientů
ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
modifikace sekrece extracelulárních vezikul v krvi a CSF
Časové okno: ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
hodnocení TDP-43, hyperfosforylovaného TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN a OPTN v extracelulárních vezikulách pomocí plazmy a CSF.
ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
účinky na biomarkery neurodegenerace
Časové okno: ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
kreatinin, albumin, CK a vitamin D v plazmě jako markery závažnosti onemocnění; těžký řetězec fosforylovaných neurofilament
ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
účinky na biomarkery zánětu
Časové okno: ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
hodnocení plazmatického/CSF IL18, jeho endogenního inhibitoru IL-18BP, MCP1 a IL17
ve 30. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Spolupracovníci

IRCCS San Raffaele
Catholic University of the Sacred Heart
University of Padova
University of Campania "Luigi Vanvitelli"
University of Turin, Italy
Istituto Auxologico Italiano
Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
University of Milan
University of Bari
University of Modena and Reggio Emilia
IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

10. dubna 2019

Primární dokončení (Aktuální)

14. dubna 2022

Dokončení studie (Aktuální)

3. ledna 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

30. září 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

1. října 2018

První zveřejněno (Aktuální)

3. října 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

1. března 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

28. února 2023

Naposledy ověřeno

1. února 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • Co-ALS

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

deidentifikované údaje o jednotlivých účastnících budou zpřístupněny po dokončení studie na konkrétní žádost

Časový rámec sdílení IPD

Data budou k dispozici po dokončení studie (po konečné analýze dat)

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

konkrétní osobní požadavek subjektu

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF
  • CSR

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit