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Colchicina per la sclerosi laterale amiotrofica (Co-ALS)

28 febbraio 2023 aggiornato da: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Colchicina per la sclerosi laterale amiotrofica: uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico

Lo studio valuta gli effetti di due diverse dosi di colchicina (0,01 mg/kg/giorno o 0,005 mg/kg/giorno) rispetto al placebo nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La progressione della malattia come definita dai cambiamenti nell'ALSFRS-r è la misura di esito primaria. Saranno valutate altre misure di progressione clinica e sopravvivenza, insieme alla sicurezza e tollerabilità della colchicina nei pazienti affetti da SLA.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Prove recenti supportano l'interruzione del sistema ubiquitina-proteasoma e l'autofagia come eventi centrali nella SLA. La SLA è caratterizzata dalla presenza di proteine ​​mal ripiegate inclini a oligomerizzare in aggregati, che esercitano un effetto tossico influenzando diverse funzioni intracellulari. La proteina da shock termico B8 (HSPB8) riconosce e promuove la rimozione mediata dall'autofagia dei frammenti mutanti mal ripiegati di SOD1 e TDP-43 dai motoneuroni della SLA (MN). Inoltre, HSPB8-BAG3-HSP70 mantiene la cosiddetta "granulostasi", un meccanismo di sorveglianza che evita la conversione dei granuli di stress dinamico (SG) in gruppi soggetti ad aggregazione, che sono un segno distintivo della SLA.

La colchicina migliora l'espressione di HSPB8 e di diversi giocatori autofagici bloccando l'accumulo di TDP-43 nei neuroni. Inoltre, dato il cross-talk tra infiammazioni e autofagia, la ben nota azione antinfiammatoria della cochicina può contribuire all'omeostasi cellulare.

Sulla base di queste premesse, si tratta di uno studio clinico di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (9 centri MND in Italia: 2 centri a Milano, Pavia, Torino, Modena, Padova, Roma, Napoli, Bari), per testare l'efficacia della colchicina nella SLA.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

54

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Bari, Italia
        • Centro Sla, University of Bari
      • Milano, Italia
        • Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
      • Milano, Italia
        • Irccs Carlo Besta
      • Milano, Italia
        • Irccs St. Raffaele Institute of Milano
      • Modena, Italia, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Napoli, Italia
        • Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
      • Pavia, Italia
        • Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
      • Roma, Italia
        • , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica supportata in laboratorio, clinicamente "probabile" o "definita" secondo i criteri El Escorial rivisti (Brooks, 2000)
  • SLA sporadica
  • Fenotipi della SLA: classica o bulbare
  • Pazienti di sesso femminile o maschile di età compresa tra i 18 e gli 80 anni
  • Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi non superiore a 18 mesi alla visita di screening
  • Pazienti trattati con una dose stabile di Riluzolo (100 mg/die) per almeno 30 giorni prima dello screening
  • Pazienti con un peso > 50 kg e un BMI ≥18
  • Pazienti con una FVC (capacità vitale forzata) pari o superiore al 65% del valore normale previsto per sesso, altezza ed età alla visita di screening Pazienti in grado e disposti a rispettare le procedure dello studio come da protocollo
  • Pazienti in grado di comprendere e in grado di fornire il consenso informato alla visita di screening prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo
  • Uso di contraccettivi altamente efficaci

Criteri di esclusione:

  • Uso precedente di Colchicina
  • Precedente allergia/sensibilità alla colchicina
  • Ricezione di colchicina o altri farmaci antinfiammatori (come corticosteroidi, metotrexato, antineoplastici, antagonista dell'interleuchina 1-1b, inibitore del fattore di necrosi tumorale-alfa)
  • Ricezione di cibo o co-farmaci come inibitori del citocromo P450 3A4 forti-moderati che si tradurranno in livelli plasmatici elevati di colchicina
  • Disturbi infiammatori (LES, artrite reumatoide, disturbo del tessuto connettivo) o infezioni croniche (HIV, infezione da epatite B o C) o anamnesi significativa di tumore maligno
  • Renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), o insufficienza epatica o aminotransferasi epatica (ALT/AST > 2 volte il limite superiore della norma),
  • Discrasia ematica esistente (ad esempio, mielodisplasia)
  • globuli bianchi
  • Gravi comorbidità (cardiache, renali, insufficienza epatica), malattie autoimmuni o qualsiasi tipo di malattia polmonare interstiziale
  • Pazienti sottoposti a ventilazione non invasiva, tracheotomia e/o gastrostomia
  • Donne in gravidanza o allattamento
  • Partecipazione a studi farmacologici negli ultimi 30 giorni prima dello screening
  • Pazienti con i seguenti fenotipi di SLA: braccio a flagello, gamba a flagello, UMN-p, respiratorio, PLS, atrofia muscolare progressiva.
  • Pazienti con SLA familiare definita come presenza di almeno un familiare di primo grado (genitori/figlio/figlia/fratello/sorella) affetto da SLA.
  • Pazienti con mutazioni patogene note (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Colchicina 0,01 mg/kg/giorno + Riluzolo 100 mg
La colchicina orale verrà somministrata a digiuno, alla dose specificata per chilogrammo per 30 settimane, durante l'assunzione di Riluzolo 100 mg/giorno
Droga: Compressa orale di colchicina 1 mg
Compresse di colchicina a seconda del braccio (0,01 mg/kg/die, 0,005 mg/kg/die, placebo) e del peso (>70 kg o
Comparatore attivo: Colchicina 0,005 mg/kg/giorno + Riluzolo 100 mg
La colchicina orale verrà somministrata a digiuno, alla dose specificata per chilogrammo per 30 settimane, durante l'assunzione di Riluzolo 100 mg/giorno
Droga: Compressa orale di colchicina 1 mg
Compresse di colchicina a seconda del braccio (0,01 mg/kg/die, 0,005 mg/kg/die, placebo) e del peso (>70 kg o
Comparatore placebo: Placebo + Riluzolo 100 mg
Le pillole di placebo verranno somministrate a digiuno, durante l'assunzione di Riluzolo 100 mg/giorno
Droga: Placebo compressa orale
Compresse corrispondenti per 30 settimane

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Diminuzione della progressione della malattia della SLA misurata dalla ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R)
Lasso di tempo: confronto tra il basale e la fine del trattamento (settimana 30)
ALSFRS-R è una scala che misura la disabilità nella SLA; i punteggi vanno da 0 (massima disabilità, punteggio peggiore) a 48 (nessuna disabilità, punteggio migliore). Misureremo le variazioni del punteggio totale dal basale alla settimana 30 nei bracci di trattamento e placebo.
confronto tra il basale e la fine del trattamento (settimana 30)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (sicurezza e tollerabilità)
Lasso di tempo: settimana 30 e 54
Numero di eventi avversi gravi (SAE) e AE nei bracci di trattamento e placebo
settimana 30 e 54
Tasso di sopravvivenza libera da tracheostomia
Lasso di tempo: Fino alla settimana 54
Sopravvivenza globale dalla randomizzazione alla data del decesso o della tracheostomia
Fino alla settimana 54
Cambiamenti nella capacità vitale forzata (FVC)
Lasso di tempo: Fino alla settimana 54
Variazioni del punteggio FVC dal basale alla settimana 8, 18, 30, 54 nei bracci di trattamento e placebo.
Fino alla settimana 54
Cambiamenti nella qualità della vita
Lasso di tempo: a 8,18,30 e 54 settimana
Cambiamenti nel questionario di valutazione della sclerosi laterale amiotrofica (ALSAQ-40) dal basale alla settimana 8, 18, 30 e alla settimana 54, nei bracci di trattamento e placebo
a 8,18,30 e 54 settimana
miglioramento dell'autofagia
Lasso di tempo: alla settimana 30 e 54, rispetto al basale
valutazione dei livelli di mRNA e proteine ​​di p62, LC3, TFEB, ATGs, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 e HSF1, in PBMC, linfoblasti e fibroblasti dei pazienti (profilo del trascrittoma);
alla settimana 30 e 54, rispetto al basale
cambiamenti nella dimensione, nel numero e nella composizione dei granuli di stress
Lasso di tempo: alla settimana 30 rispetto al basale
l'identificazione dei cambiamenti nella risposta e nella composizione dei granuli da stress nei fibroblasti e nei linfoblasti dei pazienti sarà effettuata misurando la dimensione, il numero e la composizione dei granuli mediante microscopia confocale utilizzando sistemi automatizzati. Il reclutamento aberrante o il sequestro di specifici mRNA all'interno dei granuli di stress sarà valutato mediante FISH utilizzando sonde specifiche, seguita dall'analisi densitometrica come descritto in precedenza da Gareau et al. (2011).
alla settimana 30 rispetto al basale
quantificazione delle specie insolubili
Lasso di tempo: alla settimana 30 rispetto al basale
valutazione dei livelli complessivi e del rapporto relativo tra specie solubili e insolubili di TDP-43, frammenti di TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN in fibroblasti e linfoblasti derivati ​​dagli stessi pazienti
alla settimana 30 rispetto al basale
modificazioni sulla secrezione delle vescicole extracellulari nel sangue e nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: alla settimana 30 rispetto al basale
valutazione di TDP-43, TDP-43 iperfosforilato, SQSTM1/p62, UBQLN e OPTN in vescicole extracellulari mediante plasma e CSF.
alla settimana 30 rispetto al basale
effetti sui biomarcatori della neurodegenerazione
Lasso di tempo: alla settimana 30 rispetto al basale
creatinina, albumina, CK e vitamina D nel plasma come marcatori della gravità della malattia; catena pesante dei neurofilamenti fosforilati
alla settimana 30 rispetto al basale
effetti sui biomarcatori di infiammazione
Lasso di tempo: alla settimana 30 rispetto al basale
valutazione dell'IL18 plasmatica/CSF, del suo inibitore endogeno IL-18BP, MCP1 e IL17
alla settimana 30 rispetto al basale

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Collaboratori

IRCCS San Raffaele
Catholic University of the Sacred Heart
University of Padova
University of Campania "Luigi Vanvitelli"
University of Turin, Italy
Istituto Auxologico Italiano
Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
University of Milan
University of Bari
University of Modena and Reggio Emilia
IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Investigatori

  • Investigatore principale: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

10 aprile 2019

Completamento primario (Effettivo)

14 aprile 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

3 gennaio 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 settembre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 ottobre 2018

Primo Inserito (Effettivo)

3 ottobre 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 marzo 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

28 febbraio 2023

Ultimo verificato

1 febbraio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Co-ALS

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

i dati dei singoli partecipanti anonimizzati saranno resi disponibili dopo il completamento dello studio su specifica richiesta

Periodo di condivisione IPD

I dati saranno disponibili al completamento dello studio (dopo l'analisi finale dei dati)

Criteri di accesso alla condivisione IPD

specifica richiesta personale del soggetto

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF
  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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