Kolkisiini amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (Co-ALS)
tiistai 28. helmikuuta 2023 päivittänyt: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Kolkisiini amyotrofiseen lateraaliskleroosiin: faasi II, satunnaistettu, kaksoissokko, lumelääkekontrolloitu, monikeskuskliininen tutkimus
Tutkimuksessa arvioidaan kahden eri kolkisiiniannoksen (0,01 mg/kg/vrk tai 0,005 mg/kg/vrk) vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS) sairastavilla potilailla.
Taudin eteneminen ALSFRS-r:n muutosten mukaisesti on ensisijainen tulosmittaus.
Muita kliinisen etenemisen ja eloonjäämisen mittareita sekä kolkisiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä ALS-potilailla arvioidaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Viimeaikaiset todisteet tukevat ubikvitiini-proteasomijärjestelmän ja autofagian hajoamista keskeisinä tapahtumina ALS:ssä. ALS:lle on tunnusomaista väärin laskostuneiden proteiinien läsnäolo, jotka ovat alttiita oligomeroitumaan aggregaatteiksi, joilla on myrkyllinen vaikutus vaikuttamalla useisiin solunsisäisiin toimintoihin. Lämpösokkiproteiini B8 (HSPB8) tunnistaa ja edistää väärin laskostuneiden mutantti-SOD1- ja TDP-43-fragmenttien autofagiavälitteistä poistamista ALS-motorisista neuroneista (MN). Lisäksi HSPB8-BAG3-HSP70 ylläpitää niin kutsuttua "granulostaasia", valvontamekanismia, joka estää dynaamisten jännitysrakeiden (SG) muuntamisen aggregaatioalttiiksi kokoonpanoiksi, jotka ovat ALS:n tunnusmerkki.
Kolkisiini tehostaa HSPB8:n ja useiden autofagiatoimijoiden ilmentymistä samalla, kun se estää TDP-43:n kertymistä hermosoluihin. Lisäksi, kun otetaan huomioon tulehduksen ja autofagian välinen ristikkäisyys, Cochicinen hyvin tunnettu anti-inflammatorinen vaikutus voi edistää solujen homeostaasia.
Näiden lähtökohtien perusteella tämä on vaiheen II satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskus (9 MND-keskusta Italiassa: 2 keskusta Milanossa, Paviassa, Torinossa, Modenassa, Padovassa, Roomassa, Napolissa, Barissa), kliininen tutkimus. kolkisiinin tehokkuuden testaamiseksi ALS:ssä.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
54
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Bari, Italia
- Centro Sla, University of Bari
-
Milano, Italia
- Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
-
Milano, Italia
- Irccs Carlo Besta
-
Milano, Italia
- Irccs St. Raffaele Institute of Milano
-
Modena, Italia, 41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
-
Napoli, Italia
- Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
-
Pavia, Italia
- Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
-
Roma, Italia
- , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 80 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on diagnosoitu laboratoriotuettu, kliinisesti "todennäköinen" tai "varma" amyotrofinen lateraaliskleroosi tarkistettujen El Escorialin kriteerien mukaan (Brooks, 2000)
- Satunnainen ALS
- ALS-fenotyypit: klassinen tai bulbar
- 18–80-vuotiaat nais- tai miespotilaat
- Sairauden kesto oireiden alkamisesta on enintään 18 kuukautta seulontakäynnillä
- Potilaat, joita on hoidettu vakaalla Riluzole-annoksella (100 mg/vrk) vähintään 30 päivän ajan ennen seulontaa
- Potilaat, joiden paino on > 50 kg ja BMI ≥18
- Potilaat, joiden FVC (Forced Vital Capacity) on vähintään 65 % ennustettu normaaliarvo sukupuolen, pituuden ja iän osalta seulontakäynnillä Potilaat, jotka pystyvät ja haluavat noudattaa protokollan mukaisia tutkimusmenettelyjä
- Potilaat, jotka ymmärtävät ja pystyvät antamaan tietoisen suostumuksen seulontakäynnillä ennen protokollakohtaisia toimenpiteitä
- Erittäin tehokkaan ehkäisyn käyttö
Poissulkemiskriteerit:
- Kolkisiinin aikaisempi käyttö
- Aiempi allergia/yliherkkyys kolkisiinille
- Kolkisiinin tai muiden tulehduskipulääkkeiden (kuten kortikosteroidien, metotreksaatin, kasvainlääkkeiden, interleukiini 1-1b-antagonistin, tuumorinekroositekijä-alfa-estäjän) saaminen
- Ruoan saaminen tai samanaikainen lääkitys, kuten vahvat ja kohtalaiset sytokromi P450 3A4:n estäjät, jotka johtavat kohonneeseen kolkisiinin pitoisuuteen plasmassa
- Tulehdussairaudet (SLE, nivelreuma, sidekudossairaus) tai krooniset infektiot (HIV, B- tai C-hepatiitti) tai merkittävä pahanlaatuinen kasvain historiassa
- Vaikea munuaisten (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) tai maksan vajaatoiminta tai maksan aminotransferaasi (ALT/AST > 2x normaalin yläraja),
- Nykyinen veren dyskrasia (esim. myelodysplasia)
- valkosolut
- Vaikeat liitännäissairaudet (sydämen, munuaisten, maksan vajaatoiminta), autoimmuunisairaudet tai minkä tahansa tyyppinen interstitiaalinen keuhkosairaus
- Potilaat, joille tehtiin noninvasiivinen ventilaatio, trakeotomia ja/tai gastrostomia
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
- Osallistuminen farmakologisiin tutkimuksiin viimeisten 30 päivän aikana ennen seulontaa
- Potilaat, joilla on seuraavat ALS-fenotyypit: räpyttelevä käsivarsi, lenkkijalka, UMN-p, hengitystie, PLS, progressiivinen lihasatrofia.
- Potilaat, joilla on familiaalinen ALS, joka määritellään vähintään yhden ensimmäisen asteen perheenjäsenen (vanhemmat/poika/tytär/veli/sisar), joilla on ALS-sairaus.
- Potilaat, joilla on tunnettuja patogeenisiä mutaatioita (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Kolkisiini 0,01 mg/kg/vrk + rilutsoli 100 mg
Suun kautta otettavaa kolkisiinia annetaan nopeasti, määrätyllä annoksella kilogrammaa kohti 30 viikon ajan Riluzole-valmisteen 100 mg/vrk aikana.
|
Kolkisiinitabletit käsivarresta (0,01 mg/kg/vrk, 0,005 mg/kg/vrk, lumelääke) ja painosta (>70 kg tai
|
|
Active Comparator: Kolkisiini 0,005 mg/kg/vrk + rilutsoli 100 mg
Suun kautta otettavaa kolkisiinia annetaan nopeasti, määrätyllä annoksella kilogrammaa kohti 30 viikon ajan Riluzole-valmisteen 100 mg/vrk aikana.
|
Kolkisiinitabletit käsivarresta (0,01 mg/kg/vrk, 0,005 mg/kg/vrk, lumelääke) ja painosta (>70 kg tai
|
|
Placebo Comparator: Plasebo + Rilutsoli 100 mg
Plasebo-pillerit otetaan nopeasti, kun otetaan Riluzole 100 mg/vrk
|
Vastaavat tabletit 30 viikon ajan
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ALS-taudin etenemisen väheneminen mitattuna ALS:n toiminnallisen luokitusasteikon tarkistettuna (ALSFRS-R)
Aikaikkuna: vertailu lähtötilanteen ja hoidon lopun välillä (viikko 30)
|
ALSFRS-R on asteikko, joka mittaa vammaisuutta ALS:ssä; pisteet vaihtelevat 0:sta (maksimivammaisuus, huonoin pistemäärä) 48:aan (ei vammaisuutta, paras pistemäärä).
Mittaamme kokonaispistemäärän muutoksia lähtötasosta viikkoon 30 hoito- ja lumelääkeryhmissä.
|
vertailu lähtötilanteen ja hoidon lopun välillä (viikko 30)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus (turvallisuus ja siedettävyys)
Aikaikkuna: Viikot 30 ja 54
|
Vakavien haittatapahtumien (SAE) ja haittavaikutusten lukumäärä lumelääke- ja hoitoryhmissä
|
Viikot 30 ja 54
|
|
Eloonjäämisprosentti ilman trakeostomiaa
Aikaikkuna: Viikolle 54 asti
|
Kokonaiseloonjääminen satunnaistamisesta kuolemaan tai trakeostomiaan
|
Viikolle 54 asti
|
|
Muutokset pakotetussa elinvoimakapasiteetissa (FVC)
Aikaikkuna: Viikolle 54 asti
|
Muutokset FVC-pisteissä lähtötasosta viikkoon 8, 18, 30, 54 hoito- ja lumelääkeryhmissä.
|
Viikolle 54 asti
|
|
Muutoksia elämänlaadussa
Aikaikkuna: viikolla 8, 18, 30 ja 54
|
Muutokset amyotrofisen lateraaliskleroosin arviointikyselyssä (ALSAQ-40) lähtötasosta viikkoihin 8, 18, 30 ja viikkoon 54 lumelääke- ja hoitoryhmissä
|
viikolla 8, 18, 30 ja 54
|
|
autofagian tehostaminen
Aikaikkuna: viikoilla 30 ja 54 verrattuna lähtötilanteeseen
|
p62:n, LC3:n, TFEB:n, ATG:iden, HSPB8:n, BAG3:n, BAG1:n, HSP70:n ja HSF1:n mRNA- ja proteiinitasojen arviointi potilaiden PBMC:issä, lymfoblasteissa ja fibroblasteissa (transkriptiprofiili);
|
viikoilla 30 ja 54 verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
jännitysrakeiden koon, lukumäärän ja koostumuksen muutokset
Aikaikkuna: viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
Potilaiden fibroblastien ja lymfoblastien stressirakeiden vasteen ja koostumuksen muutosten tunnistaminen suoritetaan mittaamalla rakeiden koko, lukumäärä ja koostumus konfokaalimikroskopialla automatisoiduilla järjestelmillä.
Spesifisen mRNA:n poikkeava rekrytointi tai sekvestroituminen stressirakeiden sisällä arvioidaan FISH:lla käyttämällä spesifisiä koettimia, minkä jälkeen suoritetaan densitometrinen analyysi, kuten Gareau et ai. ovat aiemmin kuvanneet. (2011).
|
viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
liukenemattomien lajien kvantifiointi
Aikaikkuna: viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
TDP-43:n, TDP-43-fragmenttien, SQSTM1/p62:n, UBQLN:n, OPTN:n kokonaistasojen ja liukoisten ja liukenemattomien lajien suhteellisen suhteen arviointi samoista potilaista peräisin olevissa fibroblasteissa ja lymfoblasteissa
|
viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
muutokset solunulkoisten rakkuloiden erittymisessä veressä ja CSF:ssä
Aikaikkuna: viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
TDP-43:n, hyperfosforyloidun TDP-43:n, SQSTM1/p62:n, UBQLN:n ja OPTN:n arviointi ekstrasellulaarisissa vesikkeleissä plasmalla ja CSF:llä.
|
viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
vaikutuksia neurodegeneraation biomarkkereihin
Aikaikkuna: viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
kreatiniini, albumiini, CK ja D-vitamiini plasmassa taudin vakavuuden merkkiaineina; fosforyloitujen neurofilamenttien raskas ketju
|
viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
vaikutuksia tulehduksen biomarkkereihin
Aikaikkuna: viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
plasman/CSF IL18:n, sen endogeenisen estäjän IL-18BP:n, MCP1:n ja IL17:n arviointi
|
viikolla 30 verrattuna lähtötilanteeseen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009 Jun;38(6):411-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006. Epub 2008 Oct 29.
- Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;2012(3):CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
- Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):661-675. doi: 10.1038/nri.2016.100. Epub 2016 Oct 3.
- Crippa V, D'Agostino VG, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi ME, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827.
- Crippa V, Cicardi ME, Ramesh N, Seguin SJ, Ganassi M, Bigi I, Diacci C, Zelotti E, Baratashvili M, Gregory JM, Dobson CM, Cereda C, Pandey UB, Poletti A, Carra S. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.
- Cristofani R, Crippa V, Vezzoli G, Rusmini P, Galbiati M, Cicardi ME, Meroni M, Ferrari V, Tedesco B, Piccolella M, Messi E, Carra S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HSPB8) efficiently removes aggregating species of dipeptides produced in C9ORF72-related neurodegenerative diseases. Cell Stress Chaperones. 2018 Jan;23(1):1-12. doi: 10.1007/s12192-017-0806-9. Epub 2017 Jun 12.
- Cristofani R, Crippa V, Rusmini P, Cicardi ME, Meroni M, Licata NV, Sala G, Giorgetti E, Grunseich C, Galbiati M, Piccolella M, Messi E, Ferrarese C, Carra S, Poletti A. Inhibition of retrograde transport modulates misfolded protein accumulation and clearance in motoneuron diseases. Autophagy. 2017 Aug 3;13(8):1280-1303. doi: 10.1080/15548627.2017.1308985.
- Carra S, Seguin SJ, Landry J. HspB8 and Bag3: a new chaperone complex targeting misfolded proteins to macroautophagy. Autophagy. 2008 Feb;4(2):237-9. doi: 10.4161/auto.5407. Epub 2007 Dec 11.
- Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3440-56. doi: 10.1093/hmg/ddq257. Epub 2010 Jun 22.
- Mandrioli J, Crippa V, Cereda C, Bonetto V, Zucchi E, Gessani A, Ceroni M, Chio A, D'Amico R, Monsurro MR, Riva N, Sabatelli M, Silani V, Simone IL, Soraru G, Provenzani A, D'Agostino VG, Carra S, Poletti A. Proteostasis and ALS: protocol for a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre clinical trial for colchicine in ALS (Co-ALS). BMJ Open. 2019 May 30;9(5):e028486. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028486.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Keskiviikko 10. huhtikuuta 2019
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 14. huhtikuuta 2022
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 3. tammikuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Sunnuntai 30. syyskuuta 2018
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 1. lokakuuta 2018
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Keskiviikko 3. lokakuuta 2018
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 1. maaliskuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 28. helmikuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. helmikuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Metaboliset sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Selkäydinsairaudet
- TDP-43 Proteinopatiat
- Proteostaasin puutteet
- Skleroosi
- Motorinen neuronitauti
- Amyotrofinen lateraaliskleroosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Tubuliinimodulaattorit
- Antimitoottiset aineet
- Mitoosin modulaattorit
- Kihtiä hillitsevät aineet
- Kolkisiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- Co-ALS
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
JOO
IPD-suunnitelman kuvaus
yksilöimättömät yksittäisten osallistujien tiedot asetetaan saataville tutkimuksen päätyttyä erityisestä pyynnöstä
IPD-jaon aikakehys
Tiedot tulevat saataville tutkimuksen päätyttyä (lopullisen data-analyysin jälkeen)
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
tutkittavan henkilökohtainen pyyntö
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .