Colchicina para la esclerosis lateral amiotrófica (Co-ALS)
28 de febrero de 2023 actualizado por: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Colchicina para la esclerosis lateral amiotrófica: un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico
El estudio evalúa los efectos de dos dosis diferentes de colchicina (0,01 mg/kg/día o 0,005 mg/kg/día) en comparación con el placebo en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La progresión de la enfermedad definida por los cambios en ALSFRS-r es la medida de resultado principal.
Se evaluarán otras medidas de progresión clínica y supervivencia, junto con la seguridad y tolerabilidad de la colchicina en pacientes con ELA.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La evidencia reciente respalda la interrupción del sistema de ubiquitina-proteasoma y la autofagia como eventos centrales en la ELA. La ELA se caracteriza por la presencia de proteínas mal plegadas propensas a oligomerizarse en agregados, que ejercen un efecto tóxico al afectar varias funciones intracelulares. La proteína de choque térmico B8 (HSPB8) reconoce y promueve la eliminación mediada por autofagia de fragmentos mutantes SOD1 y TDP-43 mal plegados de las neuronas motoras (MN) de ALS. Además, HSPB8-BAG3-HSP70 mantiene la llamada "granulostasis", un mecanismo de vigilancia que evita la conversión de gránulos de estrés dinámico (SG) en conjuntos propensos a la agregación, que son un sello distintivo de ALS.
La colchicina mejora la expresión de HSPB8 y de varios jugadores de autofagia mientras bloquea la acumulación de TDP-43 en las neuronas. Además, dada la diafonía entre inflamación y autofagia, la conocida acción antiinflamatoria de la cochicina puede contribuir a la homeostasis celular.
Sobre la base de estas premisas, se trata de un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (9 Centros MND en Italia: 2 centros en Milán, Pavía, Turín, Módena, Padua, Roma, Nápoles, Bari). para probar la eficacia de la colchicina en la ELA.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
54
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Bari, Italia
- Centro Sla, University of Bari
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Milano, Italia
- Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
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Milano, Italia
- Irccs Carlo Besta
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Milano, Italia
- Irccs St. Raffaele Institute of Milano
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Modena, Italia, 41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
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Napoli, Italia
- Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
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Pavia, Italia
- Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
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Roma, Italia
- , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes diagnosticados con esclerosis lateral amiotrófica clínicamente "probable" o "definitiva" respaldada por laboratorio según los criterios revisados de El Escorial (Brooks, 2000)
- ELA esporádica
- Fenotipos de ELA: clásica o bulbar
- Pacientes de sexo femenino o masculino con edades comprendidas entre los 18 y los 80 años
- Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas no más de 18 meses en la visita de selección
- Pacientes tratados con una dosis estable de Riluzol (100 mg/día) durante al menos 30 días antes de la selección
- Pacientes con peso > 50 kg e IMC ≥18
- Pacientes con una CVF (Capacidad Vital Forzada) igual o superior al 65 % del valor normal previsto para el sexo, la altura y la edad en la visita de selección Pacientes capaces y dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo
- Pacientes capaces de comprender y de dar su consentimiento informado en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo
- Uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos.
Criterio de exclusión:
- Uso previo de Colchicina
- Alergia/sensibilidad previa a la colchicina
- Recibe colchicina u otros medicamentos antiinflamatorios (como corticosteroides, metotrexato, antineoplásicos, antagonista de la interleucina 1-1b, inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa)
- Recibir alimentos o medicamentos concomitantes, como inhibidores fuertes a moderados del citocromo P450 3A4, que darán como resultado un nivel plasmático elevado de colchicina
- Trastornos inflamatorios (LES, artritis reumatoide, trastorno del tejido conectivo) o infecciones crónicas (VIH, infección por hepatitis B o C) o antecedentes significativos de malignidad
- Insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), o insuficiencia hepática o aminotransferasa hepática (ALT/AST > 2x Límite superior de la normalidad),
- Discrasia sanguínea existente (por ejemplo, mielodisplasia)
- células blancas de la sangre
- Comorbilidades graves (insuficiencia cardiaca, renal, hepática), enfermedades autoinmunes o cualquier tipo de enfermedad pulmonar intersticial
- Pacientes sometidos a ventilación no invasiva, traqueotomía y/o gastrostomía
- Mujeres que están embarazadas o amamantando
- Participación en estudios farmacológicos en los últimos 30 días antes de la selección
- Pacientes con los siguientes fenotipos de ELA: brazo inestable, pierna inestable, UMN-p, respiratoria, PLS, atrofia muscular progresiva.
- Pacientes con ELA familiar definida como la presencia de al menos un familiar de primer grado (padres/hijo/hija/hermano/hermana) afectado por ELA.
- Pacientes con mutaciones patogénicas conocidas (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Colchicina 0,01 mg/kg/día + Riluzol 100 mg
La colchicina oral se administrará en ayunas, a la dosis especificada por kilogramos durante 30 semanas, mientras se toma Riluzol 100 mg/día.
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Comprimidos de colchicina en función del brazo (0,01 mg/kg/día, 0,005 mg/kg/día, placebo) y del peso (>70 kg o
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Comparador activo: Colchicina 0,005 mg/kg/día + Riluzol 100 mg
La colchicina oral se administrará en ayunas, a la dosis especificada por kilogramos durante 30 semanas, mientras se toma Riluzol 100 mg/día.
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Comprimidos de colchicina en función del brazo (0,01 mg/kg/día, 0,005 mg/kg/día, placebo) y del peso (>70 kg o
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Comparador de placebos: Placebo + Riluzol 100 mg
Las pastillas de placebo se administrarán en ayunas, mientras se toma Riluzol 100 mg/día.
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Tabletas correspondientes para 30 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Disminución en la progresión de la enfermedad de ALS según lo medido por la Escala de calificación funcional de ALS revisada (ALSFRS-R)
Periodo de tiempo: comparación entre el inicio y el final del tratamiento (semana 30)
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ALSFRS-R es una escala que mide la discapacidad en la ELA; las puntuaciones van desde 0 (máxima discapacidad, la peor puntuación) hasta 48 (sin discapacidad, la mejor puntuación).
Mediremos los cambios en la puntuación total desde el inicio hasta la semana 30 en los brazos de tratamiento y placebo.
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comparación entre el inicio y el final del tratamiento (semana 30)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (seguridad y tolerabilidad)
Periodo de tiempo: semana 30 y 54
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Número de eventos adversos graves (SAE) y AE en los brazos de placebo y tratamiento
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semana 30 y 54
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Tasa de supervivencia sin traqueotomía
Periodo de tiempo: Hasta la semana 54
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Supervivencia global desde la aleatorización hasta la fecha de muerte o traqueotomía
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Hasta la semana 54
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Cambios en la Capacidad Vital Forzada (FVC)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 54
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Cambios en la puntuación de FVC desde el inicio hasta las semanas 8, 18, 30, 54 en los brazos de tratamiento y placebo.
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Hasta la semana 54
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Cambios en la calidad de vida
Periodo de tiempo: a las 8,18,30 y 54 semanas
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Cambios en el cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSAQ-40) desde el inicio hasta las semanas 8, 18, 30 y 54, en los brazos de placebo y tratamiento
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a las 8,18,30 y 54 semanas
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mejora de la autofagia
Periodo de tiempo: en la semana 30 y 54, en comparación con la línea de base
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evaluación de los niveles de ARNm y proteína de p62, LC3, TFEB, ATG, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 y HSF1, en PBMC, linfoblastos y fibroblastos de pacientes (perfil de transcriptoma);
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en la semana 30 y 54, en comparación con la línea de base
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cambios en el tamaño, número y composición de los gránulos de tensión
Periodo de tiempo: en la semana 30 en comparación con el inicio
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la identificación de los cambios en la respuesta y composición de los gránulos de estrés en los fibroblastos y linfoblastos de los pacientes se llevará a cabo midiendo el tamaño, el número y la composición de los gránulos mediante microscopía confocal utilizando sistemas automatizados.
El reclutamiento o secuestro aberrante de ARNm específico dentro de los gránulos de estrés se evaluará mediante FISH utilizando sondas específicas, seguido de un análisis densitométrico como se describió anteriormente por Gareau et al. (2011).
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en la semana 30 en comparación con el inicio
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cuantificación de especies insolubles
Periodo de tiempo: en la semana 30 en comparación con el inicio
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evaluación de los niveles generales y la proporción relativa entre especies solubles e insolubles de TDP-43, fragmentos de TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN en fibroblastos y linfoblastos derivados de los mismos pacientes
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en la semana 30 en comparación con el inicio
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modificaciones en la secreción de vesículas extracelulares en sangre y LCR
Periodo de tiempo: en la semana 30 en comparación con el inicio
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evaluación de TDP-43, TDP-43 hiperfosforilado, SQSTM1/p62, UBQLN y OPTN en vesículas extracelulares por plasma y LCR.
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en la semana 30 en comparación con el inicio
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efectos sobre los biomarcadores de la neurodegeneración
Periodo de tiempo: en la semana 30 en comparación con el inicio
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creatinina, albúmina, CK y vitamina D en plasma como marcadores de gravedad de la enfermedad; cadena pesada de neurofilamentos fosforilados
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en la semana 30 en comparación con el inicio
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efectos sobre los biomarcadores de la inflamación
Periodo de tiempo: en la semana 30 en comparación con el inicio
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evaluación de plasma/LCR IL18, su inhibidor endógeno IL-18BP, MCP1 e IL17
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en la semana 30 en comparación con el inicio
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009 Jun;38(6):411-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006. Epub 2008 Oct 29.
- Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;2012(3):CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
- Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):661-675. doi: 10.1038/nri.2016.100. Epub 2016 Oct 3.
- Crippa V, D'Agostino VG, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi ME, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827.
- Crippa V, Cicardi ME, Ramesh N, Seguin SJ, Ganassi M, Bigi I, Diacci C, Zelotti E, Baratashvili M, Gregory JM, Dobson CM, Cereda C, Pandey UB, Poletti A, Carra S. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.
- Cristofani R, Crippa V, Vezzoli G, Rusmini P, Galbiati M, Cicardi ME, Meroni M, Ferrari V, Tedesco B, Piccolella M, Messi E, Carra S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HSPB8) efficiently removes aggregating species of dipeptides produced in C9ORF72-related neurodegenerative diseases. Cell Stress Chaperones. 2018 Jan;23(1):1-12. doi: 10.1007/s12192-017-0806-9. Epub 2017 Jun 12.
- Cristofani R, Crippa V, Rusmini P, Cicardi ME, Meroni M, Licata NV, Sala G, Giorgetti E, Grunseich C, Galbiati M, Piccolella M, Messi E, Ferrarese C, Carra S, Poletti A. Inhibition of retrograde transport modulates misfolded protein accumulation and clearance in motoneuron diseases. Autophagy. 2017 Aug 3;13(8):1280-1303. doi: 10.1080/15548627.2017.1308985.
- Carra S, Seguin SJ, Landry J. HspB8 and Bag3: a new chaperone complex targeting misfolded proteins to macroautophagy. Autophagy. 2008 Feb;4(2):237-9. doi: 10.4161/auto.5407. Epub 2007 Dec 11.
- Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3440-56. doi: 10.1093/hmg/ddq257. Epub 2010 Jun 22.
- Mandrioli J, Crippa V, Cereda C, Bonetto V, Zucchi E, Gessani A, Ceroni M, Chio A, D'Amico R, Monsurro MR, Riva N, Sabatelli M, Silani V, Simone IL, Soraru G, Provenzani A, D'Agostino VG, Carra S, Poletti A. Proteostasis and ALS: protocol for a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre clinical trial for colchicine in ALS (Co-ALS). BMJ Open. 2019 May 30;9(5):e028486. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028486.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
10 de abril de 2019
Finalización primaria (Actual)
14 de abril de 2022
Finalización del estudio (Actual)
3 de enero de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
30 de septiembre de 2018
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de octubre de 2018
Publicado por primera vez (Actual)
3 de octubre de 2018
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
1 de marzo de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
28 de febrero de 2023
Última verificación
1 de febrero de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedades de la médula espinal
- Proteinopatías TDP-43
- Deficiencias de proteostasis
- Esclerosis
- Enfermedad de la neuronas motoras
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Supresores de gota
- Colchicina
Otros números de identificación del estudio
- Co-ALS
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
los datos de los participantes individuales no identificados estarán disponibles después de la finalización del estudio previa solicitud específica
Marco de tiempo para compartir IPD
Los datos estarán disponibles al finalizar el estudio (después del análisis final de datos)
Criterios de acceso compartido de IPD
petición personal específica del sujeto
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .