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Colchicina para Esclerose Lateral Amiotrófica (Co-ALS)

28 de fevereiro de 2023 atualizado por: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Colchicina para Esclerose Lateral Amiotrófica: Fase II, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Ensaio Clínico Multicêntrico

O estudo avalia os efeitos de duas doses diferentes de Colchicina (0,01mg/kg/dia ou 0,005 mg/kg/dia) em comparação com placebo em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). A progressão da doença conforme definida por alterações no ALSFRS-r é a medida de desfecho primário. Outras medidas de progressão clínica e sobrevida, juntamente com a segurança e tolerabilidade da colchicina em pacientes com ELA serão avaliadas.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Evidências recentes apóiam a interrupção do sistema ubiquitina-proteassoma e a autofagia como eventos centrais na ELA. A ELA é caracterizada pela presença de proteínas mal dobradas, propensas a oligomerizar em agregados, que exercem um efeito tóxico afetando várias funções intracelulares. A proteína de choque térmico B8 (HSPB8) reconhece e promove a remoção mediada por autofagia de fragmentos SOD1 e TDP-43 mutantes mal dobrados de neurônios motores de ALS (MNs). Além disso, HSPB8-BAG3-HSP70 mantém a chamada "granulostase", um mecanismo de vigilância que evita a conversão de grânulos de estresse dinâmico (SGs) em conjuntos propensos à agregação, que são uma marca registrada da ELA.

A colchicina aumenta a expressão de HSPB8 e de vários agentes da autofagia enquanto bloqueia o acúmulo de TDP-43 nos neurônios. Além disso, dada a interação entre inflamação e autofagia, a conhecida ação antiinflamatória da cochicina pode contribuir para a homeostase celular.

Com base nessas premissas, este é um ensaio clínico randomizado de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico (9 centros MND na Itália: 2 centros em Milão, Pavia, Turim, Modena, Pádua, Roma, Nápoles, Bari). para testar a eficácia da colchicina na ELA.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

54

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Bari, Itália
        • Centro Sla, University of Bari
      • Milano, Itália
        • Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
      • Milano, Itália
        • Irccs Carlo Besta
      • Milano, Itália
        • Irccs St. Raffaele Institute of Milano
      • Modena, Itália, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Napoli, Itália
        • Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
      • Pavia, Itália
        • Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
      • Roma, Itália
        • , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes diagnosticados com esclerose lateral amiotrófica clinicamente "provável" ou "definitiva" com suporte laboratorial, de acordo com os critérios revisados ​​de El Escorial (Brooks, 2000)
  • ELA esporádica
  • Fenótipos de ELA: clássico ou bulbar
  • Pacientes do sexo feminino ou masculino com idade entre 18 e 80 anos
  • Duração da doença desde o início dos sintomas não superior a 18 meses na consulta de triagem
  • Doentes tratados com uma dose estável de Riluzol (100 mg/dia) durante pelo menos 30 dias antes do rastreio
  • Pacientes com peso > 50 kg e IMC ≥18
  • Pacientes com CVF (Capacidade Vital Forçada) igual ou superior a 65% do valor normal previsto para sexo, altura e idade na consulta de triagem Pacientes capazes e dispostos a cumprir os procedimentos do estudo de acordo com o protocolo
  • Pacientes capazes de entender e fornecer consentimento informado na visita de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo
  • Uso de métodos contraceptivos altamente eficazes

Critério de exclusão:

  • Uso prévio de colchicina
  • Alergia/sensibilidade prévia à colchicina
  • Recebendo colchicina ou outros medicamentos antiinflamatórios (como corticosteróides, metotrexato, antineoplásicos, antagonista da interleucina 1-1b, inibidor do fator de necrose tumoral alfa)
  • Receber alimentos ou co-medicamentos, como inibidores fortes a moderados do citocromo P450 3A4, que resultarão em níveis plasmáticos elevados de colchicina
  • Distúrbios inflamatórios (LES, artrite reumatóide, doença do tecido conjuntivo) ou infecções crônicas (infecção por HIV, hepatite B ou C) ou história significativa de malignidade
  • Renal grave (eGFR < 30ml/min/1,73m2), ou insuficiência hepática ou aminotransferase hepática (ALT/AST > 2x Limite superior do normal),
  • Discrasia sanguínea existente (por exemplo, mielodisplasia)
  • Glóbulos brancos
  • Comorbidades graves (insuficiência cardíaca, renal, hepática), doenças autoimunes ou qualquer tipo de doença pulmonar intersticial
  • Pacientes submetidos a ventilação não invasiva, traqueostomia e/ou gastrostomia
  • Mulheres que estão grávidas ou amamentando
  • Participação em estudos farmacológicos nos últimos 30 dias antes da triagem
  • Pacientes com os seguintes fenótipos de ELA: braço instável, perna instável, UMN-p, respiratório, PLS, atrofia muscular progressiva.
  • Pacientes com ELA familiar definida como a presença de pelo menos um familiar de primeiro grau (pais/filho/filha/irmão/irmã) afetado pela ELA.
  • Pacientes com mutações patogênicas conhecidas (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Colchicina 0,01mg/kg/dia + Riluzol 100 mg
A colchicina oral será administrada em jejum, na dose especificada por quilo por 30 semanas, enquanto estiver tomando Riluzol 100 mg/dia
Medicamento: Colchicina 1 MG Comprimido Oral
Comprimidos de colchicina dependendo do braço (0,01 mg/kg/dia, 0,005 mg/kg/dia, placebo) e do peso (>70 kg ou
Comparador Ativo: Colchicina 0,005 mg/kg/dia + Riluzol 100 mg
A colchicina oral será administrada em jejum, na dose especificada por quilo por 30 semanas, enquanto estiver tomando Riluzol 100 mg/dia
Medicamento: Colchicina 1 MG Comprimido Oral
Comprimidos de colchicina dependendo do braço (0,01 mg/kg/dia, 0,005 mg/kg/dia, placebo) e do peso (>70 kg ou
Comparador de Placebo: Placebo + Riluzol 100 mg
Os comprimidos de placebo serão administrados em jejum, enquanto estiver tomando Riluzol 100 mg/dia
Medicamento: Comprimido Oral Placebo
Comprimidos correspondentes para 30 semanas

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Diminuição na progressão da doença de ELA conforme medido pela Escala de avaliação funcional de ELA revisada (ALSFRS-R)
Prazo: comparação entre a linha de base e o final do tratamento (semana 30)
ALSFRS-R é uma escala que mede a incapacidade na ELA; as pontuações variam de 0 (incapacidade máxima, a pior pontuação) a 48 (sem incapacidade, a melhor pontuação). Mediremos as mudanças de pontuação total desde o início até a semana 30 nos braços de tratamento e placebo.
comparação entre a linha de base e o final do tratamento (semana 30)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (segurança e tolerabilidade)
Prazo: semana 30 e 54
Número de eventos adversos graves (SAEs) e AEs em placebo e braços de tratamento
semana 30 e 54
Taxa de sobrevida livre de traqueostomia
Prazo: Até a semana 54
Sobrevida global desde a randomização até a data da morte ou traqueostomia
Até a semana 54
Alterações na Capacidade Vital Forçada (FVC)
Prazo: Até a semana 54
Alterações no escore de CVF desde o início até a semana 8, 18, 30, 54 nos braços de tratamento e placebo.
Até a semana 54
Mudanças na qualidade de vida
Prazo: às 8,18,30 e 54 semanas
Alterações no Questionário de Avaliação de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSAQ-40) desde o início até a semana 8, 18, 30 e semana 54, em placebo e braços de tratamento
às 8,18,30 e 54 semanas
aprimoramento da autofagia
Prazo: na semana 30 e 54, em comparação com a linha de base
avaliação dos níveis de mRNA e proteínas de p62, LC3, TFEB, ATGs, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 e HSF1, em PBMCs, linfoblastos e fibroblastos dos pacientes (perfil do transcriptoma);
na semana 30 e 54, em comparação com a linha de base
mudanças no tamanho, número e composição dos grânulos de estresse
Prazo: na semana 30 em comparação com a linha de base
a identificação de alterações na resposta e composição dos grânulos ao estresse nos fibroblastos e linfoblastos dos pacientes será realizada por meio da medição do tamanho, número e composição dos grânulos por microscopia confocal usando sistemas automatizados. O recrutamento aberrante ou sequestro de mRNA específico dentro de grânulos de estresse será avaliado por FISH usando sondas específicas, seguido de análise densitométrica conforme descrito anteriormente por Gareau et al. (2011).
na semana 30 em comparação com a linha de base
quantificação de espécies insolúveis
Prazo: na semana 30 em comparação com a linha de base
avaliação dos níveis globais e da relação relativa entre espécies solúveis e insolúveis de TDP-43, fragmentos de TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN em fibroblastos e linfoblastos derivados dos mesmos pacientes
na semana 30 em comparação com a linha de base
modificações na secreção de vesículas extracelulares no sangue e no LCR
Prazo: na semana 30 em comparação com a linha de base
avaliação de TDP-43, TDP-43 hiperfosforilado, SQSTM1/p62, UBQLN e OPTN em vesículas extracelulares por plasma e LCR.
na semana 30 em comparação com a linha de base
efeitos sobre biomarcadores de neurodegeneração
Prazo: na semana 30 em comparação com a linha de base
creatinina, albumina, CK e vitamina D no plasma como marcadores de gravidade da doença; cadeia pesada de neurofilamentos fosforilados
na semana 30 em comparação com a linha de base
efeitos sobre biomarcadores de inflamação
Prazo: na semana 30 em comparação com a linha de base
avaliação de plasma/CSF IL18, seu inibidor endógeno IL-18BP, MCP1 e IL17
na semana 30 em comparação com a linha de base

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Colaboradores

IRCCS San Raffaele
Catholic University of the Sacred Heart
University of Padova
University of Campania "Luigi Vanvitelli"
University of Turin, Italy
Istituto Auxologico Italiano
Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
University of Milan
University of Bari
University of Modena and Reggio Emilia
IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Investigadores

  • Investigador principal: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

10 de abril de 2019

Conclusão Primária (Real)

14 de abril de 2022

Conclusão do estudo (Real)

3 de janeiro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

30 de setembro de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de outubro de 2018

Primeira postagem (Real)

3 de outubro de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

1 de março de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de fevereiro de 2023

Última verificação

1 de fevereiro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • Co-ALS

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

dados de participantes individuais não identificados serão disponibilizados após a conclusão do estudo mediante solicitação específica

Prazo de Compartilhamento de IPD

Os dados estarão disponíveis na conclusão do estudo (após a análise final dos dados)

Critérios de acesso de compartilhamento IPD

pedido pessoal específico do sujeito

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDO
  • SEIVA
  • CIF
  • CSR

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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