Colchicin mod amyotrofisk lateral sklerose (Co-ALS)
28. februar 2023 opdateret af: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Colchicin mod amyotrofisk lateral sklerose: et fase II, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter klinisk forsøg
Studiet evaluerer virkningerne af to forskellige Colchicin-doser (0,01 mg/kg/dag eller 0,005 mg/kg/dag) sammenlignet med placebo hos patienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS).
Sygdomsprogression som defineret ved ændringer i ALSFRS-r er det primære resultatmål.
Andre mål for klinisk progression og overlevelse vil sammen med sikkerhed og tolerabilitet af Colchicin hos ALS-patienter blive vurderet.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Nylige beviser understøtter forstyrrelsen af ubiquitin-proteasomsystemet og autofagi som centrale begivenheder i ALS. ALS er karakteriseret ved tilstedeværelsen af fejlfoldede proteiner, der er tilbøjelige til at oligomerisere til aggregater, som udøver en toksisk virkning ved at påvirke flere intracellulære funktioner. Heat shock protein B8 (HSPB8) genkender og fremmer autofagi-medieret fjernelse af fejlfoldede mutant SOD1 og TDP-43 fragmenter fra ALS motorneuroner (MN'er). Desuden opretholder HSPB8-BAG3-HSP70 den såkaldte "granulostase", en overvågningsmekanisme, der undgår omdannelsen af dynamiske stressgranuler (SG'er) til samlinger, der er tilbøjelige til at aggregere, hvilket er et kendetegn for ALS.
Colchicin øger ekspressionen af HSPB8 og af flere autophagy-spillere, mens den blokerer TDP-43-akkumulering i neuroner. Desuden kan den velkendte antiinflammatoriske virkning af Cochicin bidrage til cellehomeostase i betragtning af krydstalen mellem inflammation og autofagi.
Baseret på disse præmisser er dette et fase II randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter (9 MND-centre i Italien: 2 centre i Milano, Pavia, Torino, Modena, Padua, Rom, Napoli, Bari), klinisk forsøg at teste effektiviteten af Colchicin ved ALS.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
54
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Bari, Italien
- Centro Sla, University of Bari
-
Milano, Italien
- Centro Sla, Istituto Auxologico Italiano, University of Milano, Milano
-
Milano, Italien
- Irccs Carlo Besta
-
Milano, Italien
- Irccs St. Raffaele Institute of Milano
-
Modena, Italien, 41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
-
Napoli, Italien
- Università della Campania Gianluigi Vanvitelli
-
Pavia, Italien
- Als Centre, "C. Mondino" National Neurological Institute, University of Pavia
-
Roma, Italien
- , Neuromuscular Omnicentre Centre, Rome, Catholic University, Rome
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 80 år (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter diagnosticeret med en laboratorieunderstøttet, klinisk "sandsynlig" eller "definitiv" amyotrofisk lateral sklerose i henhold til de reviderede El Escorial-kriterier (Brooks, 2000)
- Sporadisk ALS
- ALS-fænotyper: klassisk eller bulbar
- Kvindelige eller mandlige patienter i alderen mellem 18 og 80 år
- Sygdomsvarighed fra symptomdebut ikke længere end 18 måneder ved screeningsbesøget
- Patienter behandlet med en stabil dosis af Riluzole (100 mg/dag) i mindst 30 dage før screening
- Patienter med en vægt > 50 kg og et BMI ≥18
- Patienter med en FVC (Forced Vital Capacity) lig med eller mere end 65 % forudsagt normal værdi for køn, højde og alder ved screeningsbesøget Patienter, der er i stand til og villige til at overholde undersøgelsesprocedurerne i henhold til protokol
- Patienter, der er i stand til at forstå og i stand til at give informeret samtykke ved screeningsbesøg forud for protokolspecifikke procedurer
- Brug af højeffektiv prævention
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere brug af Colchicin
- Tidligere allergi/følsomhed over for colchicin
- Modtagelse af colchicin eller andre antiinflammatoriske lægemidler (såsom kortikosteroider, methotrexat, anti-neoplastisk, Interleukin 1-1b-antagonist, Tumornekrosefaktor-alfa-hæmmer)
- Modtagelse af mad eller samtidig medicin såsom stærk-moderat cytokrom P450 3A4-hæmmere, der vil resultere i forhøjede plasmaniveauer af colchicin
- Inflammatoriske lidelser (SLE, reumatoid arthritis, bindevævssygdom) eller kroniske infektioner (HIV, hepatitis B eller C-infektion) eller betydelig malignitetshistorie
- Alvorlig nyre (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), eller leversvigt eller leveraminotransferase (ALAT/AST > 2x øvre normalgrænse),
- Eksisterende bloddyskrasi (f.eks. myelodysplasi)
- hvide blodceller
- Alvorlige komorbiditeter (hjerte-, nyre-, leversvigt), autoimmune sygdomme eller enhver form for interstitiel lungesygdom
- Patienter, der gennemgik non-invasiv ventilation, trakeotomi og/eller gastrostomi
- Kvinder, der er gravide eller ammer
- Deltagelse i farmakologiske undersøgelser inden for de sidste 30 dage før screening
- Patienter med følgende ALS-fænotyper: slaglearm, slagleben, UMN-p, respiratorisk, PLS, progressiv muskelatrofi.
- Patienter med familiær ALS defineret som tilstedeværelse af mindst ét førstegrads familiemedlem (forældre/søn/datter/bror/søster) ramt af ALS.
- Patienter med kendte patogene mutationer (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72).
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Colchicin 0,01mg/kg/dag + Riluzole 100 mg
Oral colchicin vil blive indgivet hurtigt, med specificeret dosis pro kilogram i 30 uger, mens du tager Riluzole 100 mg/dag
|
Colchicin-tabletter afhængig af arm (0,01 mg/kg/dag, 0,005 mg/kg/dag, placebo) og vægt (>70 kg eller
|
|
Aktiv komparator: Colchicin 0,005 mg/kg/dag + Riluzole 100 mg
Oral colchicin vil blive indgivet hurtigt, med specificeret dosis pro kilogram i 30 uger, mens du tager Riluzole 100 mg/dag
|
Colchicin-tabletter afhængig af arm (0,01 mg/kg/dag, 0,005 mg/kg/dag, placebo) og vægt (>70 kg eller
|
|
Placebo komparator: Placebo + Riluzole 100 mg
Placebo-piller vil blive indgivet hurtigt, mens du tager Riluzole 100 mg/dag
|
Tilsvarende tabletter i 30 uger
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fald i ALS sygdomsprogression målt ved ALS Funktionel vurdering Skala Revideret (ALSFRS-R)
Tidsramme: sammenligning mellem baseline og behandlingsslut (uge 30)
|
ALSFRS-R er en skala, der måler handicap ved ALS; scorerne går fra 0 (maksimal handicap, den dårligste score) til 48 (ingen handicap, den bedste score).
Vi vil måle totalscoreændringer fra baseline til uge 30 i behandlings- og placeboarme.
|
sammenligning mellem baseline og behandlingsslut (uge 30)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af behandlings-opståede bivirkninger (sikkerhed og tolerabilitet)
Tidsramme: uge 30 og 54
|
Antal alvorlige bivirkninger (SAE'er) og AE'er i placebo- og behandlingsarme
|
uge 30 og 54
|
|
Trakeostomi-fri overlevelsesrate
Tidsramme: Op til uge 54
|
Samlet overlevelse fra randomisering til dødsdato eller trakeostomi
|
Op til uge 54
|
|
Ændringer i Forced Vital Capacity (FVC)
Tidsramme: Op til uge 54
|
Ændringer i FVC-score fra baseline til uge 8, 18, 30, 54 i behandlings- og placeboarme.
|
Op til uge 54
|
|
Ændringer i livskvalitet
Tidsramme: ved 8,18,30 og 54 uge
|
Ændringer i Amyotrofisk Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire (ALSAQ-40) fra baseline til uge 8, 18, 30 og uge 54 i placebo- og behandlingsarme
|
ved 8,18,30 og 54 uge
|
|
forstærkning af autofagi
Tidsramme: i uge 30 og 54 sammenlignet med baseline
|
vurdering af mRNA- og proteinniveauer af p62, LC3, TFEB, ATG'er, HSPB8, BAG3, BAG1, HSP70 og HSF1 i patienters PBMC'er, lymfoblaster og fibroblaster (transkriptomprofil);
|
i uge 30 og 54 sammenlignet med baseline
|
|
ændringer i stressgranulatstørrelse, antal og sammensætning
Tidsramme: i uge 30 i forhold til baseline
|
identifikation af ændringer i stressgranulats respons og sammensætning i patienters fibroblaster og lymfoblaster vil blive udført ved at måle granulatstørrelse, antal og sammensætning ved konfokal mikroskopi ved hjælp af automatiserede systemer.
Den afvigende rekruttering eller sekvestrering af specifikt mRNA inde i stressgranulat vil blive vurderet af FISH ved hjælp af specifikke prober, efterfulgt af densitometrisk analyse som tidligere beskrevet af Gareau et al. (2011).
|
i uge 30 i forhold til baseline
|
|
kvantificering af uopløselige arter
Tidsramme: i uge 30 i forhold til baseline
|
vurdering af overordnede niveauer og det relative forhold mellem opløselige og uopløselige arter af TDP-43, TDP-43-fragmenter, SQSTM1/p62, UBQLN, OPTN i fibroblaster og lymfoblaster afledt af de samme patienter
|
i uge 30 i forhold til baseline
|
|
modifikationer på ekstracellulær vesikelsekretion i blod og CSF
Tidsramme: i uge 30 i forhold til baseline
|
vurdering af TDP-43, hyperphosphoryleret TDP-43, SQSTM1/p62, UBQLN og OPTN i ekstracellulære vesikler ved plasma og CSF.
|
i uge 30 i forhold til baseline
|
|
effekter på biomarkører af neurodegeneration
Tidsramme: i uge 30 i forhold til baseline
|
kreatinin, albumin, CK og D-vitamin i plasma som markører for sygdommens sværhedsgrad; phosphorylerede neurofilamenters tunge kæde
|
i uge 30 i forhold til baseline
|
|
effekter på biomarkører af inflammation
Tidsramme: i uge 30 i forhold til baseline
|
vurdering af plasma/CSF IL18, dets endogene inhibitor IL-18BP, MCP1 og IL17
|
i uge 30 i forhold til baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jessica Mandrioli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Terkeltaub RA. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009 Jun;38(6):411-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006. Epub 2008 Oct 29.
- Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;2012(3):CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
- Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):661-675. doi: 10.1038/nri.2016.100. Epub 2016 Oct 3.
- Crippa V, D'Agostino VG, Cristofani R, Rusmini P, Cicardi ME, Messi E, Loffredo R, Pancher M, Piccolella M, Galbiati M, Meroni M, Cereda C, Carra S, Provenzani A, Poletti A. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827.
- Crippa V, Cicardi ME, Ramesh N, Seguin SJ, Ganassi M, Bigi I, Diacci C, Zelotti E, Baratashvili M, Gregory JM, Dobson CM, Cereda C, Pandey UB, Poletti A, Carra S. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.
- Cristofani R, Crippa V, Vezzoli G, Rusmini P, Galbiati M, Cicardi ME, Meroni M, Ferrari V, Tedesco B, Piccolella M, Messi E, Carra S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HSPB8) efficiently removes aggregating species of dipeptides produced in C9ORF72-related neurodegenerative diseases. Cell Stress Chaperones. 2018 Jan;23(1):1-12. doi: 10.1007/s12192-017-0806-9. Epub 2017 Jun 12.
- Cristofani R, Crippa V, Rusmini P, Cicardi ME, Meroni M, Licata NV, Sala G, Giorgetti E, Grunseich C, Galbiati M, Piccolella M, Messi E, Ferrarese C, Carra S, Poletti A. Inhibition of retrograde transport modulates misfolded protein accumulation and clearance in motoneuron diseases. Autophagy. 2017 Aug 3;13(8):1280-1303. doi: 10.1080/15548627.2017.1308985.
- Carra S, Seguin SJ, Landry J. HspB8 and Bag3: a new chaperone complex targeting misfolded proteins to macroautophagy. Autophagy. 2008 Feb;4(2):237-9. doi: 10.4161/auto.5407. Epub 2007 Dec 11.
- Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3440-56. doi: 10.1093/hmg/ddq257. Epub 2010 Jun 22.
- Mandrioli J, Crippa V, Cereda C, Bonetto V, Zucchi E, Gessani A, Ceroni M, Chio A, D'Amico R, Monsurro MR, Riva N, Sabatelli M, Silani V, Simone IL, Soraru G, Provenzani A, D'Agostino VG, Carra S, Poletti A. Proteostasis and ALS: protocol for a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre clinical trial for colchicine in ALS (Co-ALS). BMJ Open. 2019 May 30;9(5):e028486. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028486.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
10. april 2019
Primær færdiggørelse (Faktiske)
14. april 2022
Studieafslutning (Faktiske)
3. januar 2023
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
30. september 2018
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
1. oktober 2018
Først opslået (Faktiske)
3. oktober 2018
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
1. marts 2023
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
28. februar 2023
Sidst verificeret
1. februar 2023
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Metaboliske sygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neuromuskulære sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Rygmarvssygdomme
- TDP-43 Proteinopatier
- Proteostase mangler
- Sclerose
- Motor neuron sygdom
- Amyotrofisk lateral sklerose
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitose modulatorer
- Gigthæmmende midler
- Colchicin
Andre undersøgelses-id-numre
- Co-ALS
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivelse
afidentificerede individuelle deltagerdata vil blive gjort tilgængelige efter undersøgelsens afslutning efter specifik anmodning
IPD-delingstidsramme
Dataene vil blive tilgængelige ved undersøgelsens afslutning (efter den endelige dataanalyse)
IPD-delingsadgangskriterier
specifik personlig anmodning fra emnet
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- CSR
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .