VIRTUUS子ども書斎 (VIRTUUS)

免疫抑制レジメンの進歩により、腎臓移植レシピエントの短期同種移植生存率が大幅に改善されました。 それでも、同種移植片の長期生存率は静的なままです。 末期腎不全 (ESRD) の子供たちにとって、長期転帰の改善が大いに必要とされています。 ESRD の小児は、生涯にわたって複数回の移植を必要とし、新たに移植された臓器ごとに外科的および免疫学的リスクが繰り返されます。 同種移植損傷は、主に急性細胞拒絶反応 (ACR) および/または抗体介在性拒絶反応 (AMR)、および BK ウイルス関連腎症 (BKVN) などのウイルス感染によって発生します。 同種移植片の長期生存を促進する主な障害は、臨床症状が現れる前に同種移植片の早期損傷を確実に検出するための非侵襲的な診断および予後バイオマーカーの欠如です。

移植後 1 年間の子供の急性拒絶反応 (AR) の発生率は 10 ～ 13% です [1]。 AR を診断するための現在のゴールド スタンダードはコア針生検です。ただし、生検は非常に侵襲的であり、出血や移植片の損失のリスクがあり、サンプリングエラーが発生しやすく、早期損傷に対する感度と特異性に欠けています。 免疫応答は時間の経過とともに動的であるため、単一の生検では抗同種移植片免疫を適切に捕捉できませんが、生検のために鎮静と入院が必要になることが多い子供では、生検を繰り返すことは現実的ではありません。 血清クレアチニンなどの他のマーカーは、初期の腎臓同種移植損傷に対する感度と特異性が低い.

小児レシピエントにおいて高感度と特異性を備えた低侵襲で堅牢なバイオマーカーを使用して無症状の腎臓同種移植損傷を特定する能力は、小児腎移植ケアの大きな進歩を表すでしょう。 臓器移植の臨床試験 (CTOT)-04 研究、NIH が後援する多施設共同の成人腎臓同種移植レシピエントの前向き研究では、VIRTUUS チームのメンバーは、尿細胞の mRNA と代謝物プロファイルを使用して ACR を診断および予測することができました。感度と特異性[2、3]。 さらに、研究者らは、急性拒絶反応 (AR) を急性尿細管損傷 (ATI) から、ACR を AMR から区別する尿細胞 mRNA シグネチャー、および BKVN の診断および予後診断を行う尿細胞 mRNA シグネチャーを検証しました [3-5]。 この VIRTUUS 提案の最も重要な目的は、既存の検証済みの成人の非侵襲的診断および予後バイオマーカーを適応させて、腎臓同種移植片の小児レシピエントにおける同種移植片の状態を特徴付けることです。 具体的には、研究者は、1) 成人の尿細胞の 3 遺伝子シグネチャーが腎同種移植片の小児レシピエントにおける ACR の診断および予後因子であるかどうか、2) 代謝産物と尿細胞の 3 遺伝子シグネチャーの組み合わせが ACR の診断および予後因子であるかどうかを調査します。腎臓同種移植片の小児レシピエントにおいて、3) 尿細胞における BKV VP-1 mRNA のレベルが BKVN の診断に役立つかどうか、および 4) プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 -1 (PAI-1) mRNA の尿細胞レベルおよび血清クレアチニンレベルが同種移植片を予測するかどうか失敗。

研究者らは、小児腎移植レシピエントにおける成人腎移植レシピエントの予後および診断に役立つことが示されている初期の免疫学的マーカーを検証することを提案しています。 研究者の調査結果は、罹患率を最小限に抑え、同種移植片の長期生存を最適化する積極的で調整された免疫抑制療法に移行することにより、小児移植の分野を大幅に前進させるでしょう。

治験責任医師の主な目的は、以下の仮説を立てることです。(i) 成人の尿細胞の 3 遺伝子シグネチャーは、腎臓移植を受けた子供から縦断的に収集された尿サンプルにおける ACR の診断と予後になります。 (ii) 代謝産物と mRNA の組み合わせバイオマーカーは、mRNA または代謝産物シグネチャのみよりも ACR を診断する能力が高く、(iii) BKV VP-1 mRNA のレベルは BK ウイルス腎症 (BKVN) の診断に役立ち、(iv) 尿細胞レベルはプラスミノーゲン アクチベーター インヒビター 1 (PAI-1) mRNA および血清クレアチニン レベルは、同種移植片の失敗を予測します。

調査員は次のことを目指します。

1. 成人尿細胞の 3 遺伝子シグネチャが、小児腎臓同種移植レシピエントにおける ACR の診断および予後であるかどうかを判断し、
2. 組み合わされた代謝産物と 3 遺伝子の尿中 mRNA シグネチャが ACR の診断と予後であるかどうかを評価し、
3. 尿細胞の BKV-VP-1 mRNA レベルが BKVN の診断に役立つという仮説を検証し、同時に測定された PAI-1 mRNA の尿細胞レベルと血清クレアチニン レベルから構成される 2 変数予測モデルであるという仮説を検証します。 BKVN 生検の診断、将来の移植片失敗の予測

副次的な目的には、次のものが含まれます。

1. 尿、唾液、廃棄された血液と組織、および死亡したドナーの血液と組織から DNA サンプルのリポジトリを作成し、小児腎移植レシピエントにおける拒絶反応およびウイルス感染とのゲノム全体の関連性を調べる将来の研究に使用します。
2. 残りの血液と死亡したドナーの血液のサンプルのバイオバンクを作成して、後で尿と血液のプロテオミクスとメタボロミクスの間の関連性を調べます。