VIRTUUS Gyermektanulmány (VIRTUUS)

Az immunszuppresszív kezelési rendek fejlődése jelentősen javította a vesetranszplantált betegek rövid távú allograft túlélését. Ennek ellenére az allograft hosszú távú túlélése statikus marad. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő gyermekek esetében nagy szükség van a hosszú távú eredmények javítására. Az ESRD-ben szenvedő gyermekek életük során többszörös transzplantációt igényelnek, ami ismételt műtéti és immunológiai kockázatot jelent minden újonnan átültetett szervnél. Az allograft sérülés elsősorban az akut celluláris kilökődés (ACR) és/vagy az antitest által közvetített kilökődés (AMR) és a vírusfertőzések, például a BK vírussal összefüggő nefropátia (BKVN) miatt következik be. A hosszú távú allograft túlélés elősegítésének egyik fő akadálya a nem invazív diagnosztikai és prognosztikai biomarkerek hiánya, amelyek megbízhatóan kimutathatják az allograft korai sérülését, mielőtt a klinikai megnyilvánulások megjelennének.

Az akut kilökődés (AR) előfordulása gyermekeknél a transzplantációt követő első évben 10-13%[1]. Az AR diagnosztizálásának jelenlegi aranyszabványa a core tű biopszia; azonban a biopszia erősen invazív, magában hordozza a vérzés és a graft elvesztésének kockázatát, mintavételi hibáknak van kitéve, és hiányzik a korai sérülés érzékenysége és specifitása. Mivel az immunválaszok idővel dinamikusak, az egyszeri biopsziák nem rögzítik megfelelően az allograft elleni immunitást, de az ismételt biopszia nem praktikus olyan gyermekeknél, akik gyakran szedációt és kórházi kezelést igényelnek a biopsziához. Más markerek, például a szérum kreatinin alacsony érzékenységgel és specifikussággal rendelkeznek a korai vese allograft károsodására.

A szubklinikai vese-allograft sérülések minimálisan invazív, robusztus, nagy érzékenységű és specifitású biomarkerek segítségével történő azonosítása gyermekgyógyászati ​​recipienseknél jelentős előrelépést jelentene a gyermekkori vesetranszplantációs ellátásban. A Clinical Trials in Organ Transplantation (CTOT)-04 tanulmányban, egy NIH által támogatott, többközpontú, prospektív vizsgálatban felnőtt vese allograft recipienseken, a VIRTUUS csapat tagjai képesek voltak diagnosztizálni és előre jelezni az ACR-t magas vizeletsejt-mRNS és metabolit profilok felhasználásával. érzékenység és specificitás[2, 3]. Ezen túlmenően a vizsgálók validáltak egy vizeletsejtek mRNS aláírását, amely megkülönbözteti az akut kilökődést (AR) az akut tubuláris sérüléstől (ATI) és az ACR-t az AMR-től, valamint a húgyúti sejt mRNS aláírását a BKVN diagnosztikájában és prognózisában [3-5]. Ennek a VIRTUUS-javaslatnak az átfogó célja, hogy a meglévő validált, felnőttkori noninvazív diagnosztikai és prognosztikai biomarkereket adaptálja az allograft állapot jellemzésére a veseallograftok gyermekgyógyászati ​​recipienseinél. A vizsgálók konkrétan azt fogják vizsgálni, hogy 1) a felnőtt húgysejt 3-gén aláírása diagnosztikus és prognosztizálja-e az ACR-t vese allograftot kapott gyermekkori recipienseknél, 2) hogy a kombinált metabolit és a húgysejt 3-gén aláírása diagnosztikus és prognosztizálja-e az ACR-t. vese allograftot kapott gyermekeknél, 3) a BKV VP-1 mRNS szintje a húgyúti sejtekben diagnosztizálja-e a BKVN-t, és 4) hogy a plazminogén aktivátor inhibitor -1 (PAI-1) mRNS és a szérum kreatinin szintje előrejelzi-e az allograftot kudarc.

A kutatók azt javasolják, hogy validálják azokat a korai immunológiai markereket, amelyek prognosztikusnak és diagnosztikusnak bizonyultak felnőtt vesetranszplantált recipienseknél, gyermekkori vesetranszplantált recipienseknél. A kutatók eredményei jelentősen előremozdítják a gyermektranszplantáció területét azáltal, hogy a proaktív, testre szabott immunszuppresszív kezelések felé haladnak, amelyek minimalizálják a morbiditást és optimalizálják a hosszú távú allograft túlélést.

A Vizsgáló elsődleges célja annak feltételezése, hogy: (i) a felnőtt húgyúti sejt 3-gén aláírása diagnosztikus és prognosztizálja az ACR-t a veseátültetésen átesett gyermekek longitudinálisan gyűjtött vizeletmintáiban; és (ii) a kombinált metabolit és mRNS biomarkerek jobban képesek diagnosztizálni az ACR-t, mint az mRNS vagy metabolit aláírás önmagában, és (iii) a BKV VP-1 mRNS szintje a BK vírus nefropátia (BKVN) diagnosztizálása és (iv) a húgyúti sejtszintek a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) mRNS és a szérum kreatinin szintje előrejelzi az allograft kudarcát.

A nyomozók arra törekszenek, hogy:

1. Határozza meg, hogy a felnőtt húgyúti sejt 3-gén aláírása diagnosztikus és prognosztizálja-e az ACR-t gyermekkori vese allograft recipienseknél,
2. Értékelje, hogy a kombinált metabolit és a 3 génből álló vizelet mRNS aláírás diagnosztikus és prognosztikus-e az ACR és
3. Tesztelje azt a hipotézist, hogy a húgyúti sejtekben a BKV-VP-1 mRNS szintje a BKVN diagnosztikája, és tesztelje azt a hipotézist, hogy egy kétváltozós előrejelzési modell, amely a vizeletben mért PAI-1 mRNS szintjéből és szérum kreatininszintjéből áll. A BKVN biopszia diagnózisának előrejelzése

A másodlagos célok a következők:

1. Hozzon létre DNS-mintákat vizeletből, nyálból, eldobott vérből és szövetekből, valamint elhalt donorok véréből és szöveteiből, hogy felhasználhassa azokat a jövőbeli kutatásokhoz, amelyek megvizsgálják a genomszintű asszociációkat a kilökődéssel és a vírusfertőzésekkel gyermekkori vesetranszplantált betegeknél és
2. Hozzon létre egy biobankot a megmaradt vérből és az elhunyt donor véréből, hogy később megvizsgálja a vizelet és a vér proteomika és metabolomika közötti összefüggéseit.