VIRTUUS Børnestudie (VIRTUUS)

Fremskridt i immunsuppressive regimer har signifikant forbedret kortsigtet allotransplantatoverlevelse for nyretransplanterede modtagere. Alligevel forbliver langsigtet allotransplantatoverlevelse statisk. For børn med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) er der i høj grad behov for forbedringer i langsigtede resultater. Børn med ESRD kræver flere transplantationer i løbet af livet, hvilket medfører gentagne kirurgiske og immunologiske risici med hvert nyligt transplanteret organ. Allograftbeskadigelse opstår primært på grund af akut cellulær afstødning (ACR) og/eller antistofmedieret afstødning (AMR) og virusinfektioner, såsom BK-virusassocieret nefropati (BKVN). En væsentlig hindring for at fremme langsigtet allotransplantatoverlevelse er manglen på ikke-invasive diagnostiske og prognostiske biomarkører til pålideligt at detektere tidlig skade i allotransplantatet, før kliniske manifestationer opstår.

Hyppigheden af ​​akut afstødning (AR) hos børn i det første år efter transplantation er 10-13 %[1]. Den nuværende guldstandard for diagnosticering af AR er kernenålebiopsi; dog er biopsi meget invasiv, medfører risiko for blødning og grafttab, er genstand for prøvetagningsfejl og mangler sensitivitet og specificitet for tidlig skade. Da immunresponser er dynamiske over tid, fanger enkelte biopsier ikke tilstrækkeligt anti-allograft-immunitet, men gentagne biopsier er upraktiske hos børn, som ofte kræver sedation og hospitalsindlæggelse for biopsier. Andre markører, såsom serumkreatinin, har lav sensitivitet og specificitet for tidlig nyre-allotransplantatskade.

Evnen til at identificere subklinisk nyre-allograft-skade ved hjælp af minimalt invasive, robuste biomarkører med høj sensitivitet og specificitet hos pædiatriske modtagere ville repræsentere et stort fremskridt inden for pædiatrisk nyretransplantationspleje. I studiet Clinical Trials in Organ Transplantation (CTOT)-04, et NIH-sponsoreret, multicenter, prospektivt studie af voksne nyre-allograft-modtagere, var medlemmer af VIRTUUS-teamet i stand til at diagnosticere og forudsige ACR ved hjælp af urincelle-mRNA og metabolitprofiler med høje sensitivitet og specificitet[2, 3]. Derudover validerede efterforskerne en urincelle-mRNA-signatur, der adskiller akut afstødning (AR) fra akut tubulær skade (ATI) og ACR fra AMR samt en urincelle-mRNA-signatur, som er diagnostisk og prognostisk for BKVN[3-5]. Det overordnede formål med dette VIRTUUS-forslag er at tilpasse eksisterende validerede voksne ikke-invasive diagnostiske og prognostiske biomarkører til at karakterisere allograft-status hos pædiatriske modtagere af nyre-allografts. Specifikt vil efterforskerne undersøge 1) om den voksne urincelle 3-gensignatur er diagnostisk og prognostisk for ACR hos pædiatriske modtagere af nyre-allotransplantater, 2) om den kombinerede metabolit og urincellens 3-gensignatur er diagnostisk og prognostisk for ACR hos pædiatriske modtagere af nyre-allotransplantater, 3) om niveauer af BKV VP-1-mRNA i urinceller er diagnostiske for BKVN, og 4) om urincelleniveauer af plasminogenaktivator-hæmmer -1 (PAI-1) mRNA og serumkreatinin-niveauer forudsiger allograft fiasko.

Efterforskere foreslår at validere tidlige immunologiske markører, der har vist sig at være prognostiske og diagnostiske hos voksne nyretransplanterede modtagere hos pædiatriske nyretransplanterede. Forskerresultater vil markant fremme området for pædiatrisk transplantation ved at bevæge sig mod proaktive, skræddersyede immunsuppressive regimer, der minimerer morbiditet og optimerer langsigtet allotransplantatoverlevelse.

Undersøgerens primære mål er at antage, at: (i) den voksne urincelle 3-gen signatur vil være diagnostisk og prognostisk for ACR i longitudinelt indsamlede urinprøver fra børn med nyretransplantationer; og (ii) kombinerede metabolit- og mRNA-biomarkører har større evne til at diagnosticere ACR end mRNA- eller metabolitsignaturen alene, og (iii) niveauer af BKV VP-1-mRNA er diagnostiske for BK-virusnefropati (BKVN) og (iv) urincelleniveauer af plasminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1) mRNA og serum kreatinin niveauer forudsiger allograft svigt.

Efterforskere søger at:

1. Bestem, om den voksne urincelle 3-gen signatur er diagnostisk og prognostisk for ACR hos pædiatriske nyre-allograftmodtagere,
2. Vurder, om en kombineret metabolit og 3-gen urin-mRNA-signaturen er diagnostisk og prognostisk for ACR og
3. Test hypotesen om, at BKV-VP-1 mRNA-niveauer i urinceller er diagnostiske for BKVN, og for at teste hypotesen om, at en to variable forudsigelsesmodel sammensat af urincelleniveauer af PAI-1 mRNA og serumkreatininniveauer, begge målt på det tidspunkt af BKVN-biopsidiagnose, forudsige fremtidig graftsvigt

Sekundære mål omfatter følgende:

1. Opret et lager af DNA-prøver fra urin, spyt, kasseret blod og væv og afdød donorblod og væv til brug for fremtidige forskningsstudier, der vil undersøge genomomspændende associationer med afstødning og virusinfektioner hos pædiatriske nyretransplanterede modtagere og
2. Opret en biobank af prøver af tiloversblevne blod og afdød donorblod for senere at undersøge sammenhænge mellem urin- og blodproteomik og metabolomik.