Étude des enfants VIRTUUS (VIRTUUS)

Les progrès des régimes immunosuppresseurs ont considérablement amélioré la survie à court terme des allogreffes chez les receveurs de greffe de rein. Pourtant, la survie à long terme des allogreffes reste statique. Pour les enfants atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), des améliorations des résultats à long terme sont grandement nécessaires. Les enfants atteints d'IRT nécessitent de multiples greffes au cours de leur vie, encourant des risques chirurgicaux et immunologiques répétés avec chaque organe nouvellement transplanté. Les lésions d'allogreffe se produisent principalement en raison d'un rejet cellulaire aigu (ACR) et/ou d'un rejet médié par des anticorps (AMR) et d'infections virales, telles que la néphropathie associée au virus BK (BKVN). Un obstacle majeur à la promotion de la survie à long terme de l'allogreffe est le manque de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques non invasifs pour détecter de manière fiable les lésions précoces de l'allogreffe avant que les manifestations cliniques ne surviennent.

L'incidence du rejet aigu (RA) chez les enfants au cours de la première année après la greffe est de 10 à 13 %[1]. L'étalon-or actuel pour le diagnostic de la RA est la biopsie au trocart; cependant, la biopsie est très invasive, comporte un risque de saignement et de perte de greffon, est sujette à des erreurs d'échantillonnage et manque de sensibilité et de spécificité pour les lésions précoces. Étant donné que les réponses immunitaires sont dynamiques dans le temps, les biopsies uniques ne capturent pas adéquatement l'immunité anti-allogreffe, mais les biopsies répétées ne sont pas pratiques chez les enfants qui nécessitent souvent une sédation et une hospitalisation pour les biopsies. D'autres marqueurs, tels que la créatinine sérique, ont une sensibilité et une spécificité faibles pour les lésions précoces des allogreffes rénales.

La capacité d'identifier les lésions subcliniques d'allogreffe rénale à l'aide de biomarqueurs peu invasifs et robustes avec une sensibilité et une spécificité élevées chez les receveurs pédiatriques représenterait une avancée majeure dans les soins pédiatriques de transplantation rénale. Dans l'étude Clinical Trials in Organ Transplantation (CTOT)-04, une étude prospective multicentrique parrainée par les NIH portant sur des receveurs adultes d'allogreffe rénale, les membres de l'équipe VIRTUUS ont pu diagnostiquer et prédire l'ACR à l'aide d'ARNm de cellules urinaires et de profils de métabolites à haut sensibilité et spécificité[2, 3]. De plus, les enquêteurs ont validé une signature d'ARNm de cellules urinaires qui distingue le rejet aigu (AR) d'une lésion tubulaire aiguë (ATI) et l'ACR de l'AMR ainsi qu'un diagnostic et un pronostic de signature d'ARNm de cellules urinaires de BKVN[3-5]. L'objectif principal de cette proposition VIRTUUS est d'adapter les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques non invasifs validés pour adultes existants afin de caractériser l'état de l'allogreffe chez les receveurs pédiatriques d'allogreffes rénales. Plus précisément, les chercheurs étudieront 1) si la signature des 3 gènes des cellules urinaires adultes est diagnostique et pronostique de l'ACR chez les receveurs pédiatriques d'allogreffes rénales, 2) si le métabolite combiné et la signature des 3 gènes des cellules urinaires sont diagnostiques et pronostiques de l'ACR chez les receveurs pédiatriques d'allogreffes rénales, 3) si les niveaux d'ARNm de BKV VP-1 dans les cellules urinaires sont un diagnostic de BKVN, et 4) si les niveaux de cellules urinaires d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène -1 (PAI-1) ARNm et les niveaux de créatinine sérique prédisent l'allogreffe échec.

Les chercheurs proposent de valider les marqueurs immunologiques précoces qui se sont avérés pronostiques et diagnostiques chez les greffés rénaux adultes chez les greffés rénaux pédiatriques. Les découvertes des chercheurs feront progresser de manière significative le domaine de la transplantation pédiatrique en évoluant vers des schémas immunosuppresseurs proactifs et adaptés qui minimisent la morbidité et optimisent la survie à long terme des allogreffes.

L'objectif principal de l'investigateur est d'émettre l'hypothèse que : (i) la signature 3-gène des cellules urinaires adultes sera diagnostique et pronostique de l'ACR dans des échantillons d'urine prélevés longitudinalement chez des enfants transplantés rénaux ; et (ii) les biomarqueurs combinés de métabolites et d'ARNm ont une plus grande capacité à diagnostiquer l'ACR que l'ARNm ou la signature de métabolites seuls et (iii) les niveaux d'ARNm de BKV VP-1 sont diagnostiques de la néphropathie à virus BK (BKVN) et (iv) les niveaux de cellules urinaires de L'ARNm de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) et les taux de créatinine sérique prédisent l'échec de l'allogreffe.

Les enquêteurs cherchent à :

1. Déterminer si la signature à 3 gènes des cellules urinaires adultes est diagnostique et pronostique de l'ACR chez les receveurs pédiatriques d'une allogreffe rénale,
2. Évaluer si un métabolite combiné et la signature d'ARNm urinaire à 3 gènes sont diagnostiques et pronostiques de l'ACR et
3. Tester l'hypothèse selon laquelle les niveaux d'ARNm de BKV-VP-1 dans les cellules urinaires sont diagnostiques du BKVN, et tester l'hypothèse selon laquelle un modèle de prédiction à deux variables composé du niveau de cellules urinaires d'ARNm de PAI-1 et des niveaux de créatinine sérique, tous deux mesurés à l'époque du diagnostic de biopsie BKVN, prédire l'échec futur de la greffe

Les objectifs secondaires comprennent ce qui suit :

1. Créer un référentiel d'échantillons d'ADN provenant d'urine, de salive, de sang et de tissus rejetés et de sang et de tissus de donneurs décédés à utiliser pour de futures études de recherche qui examineront les associations à l'échelle du génome avec le rejet et les infections virales chez les greffés rénaux pédiatriques et
2. Créer une biobanque d'échantillons de sang restant et de sang de donneur décédé pour examiner ultérieurement les associations entre la protéomique et la métabolomique de l'urine et du sang.