進行性TIL陰性固形腫瘍患者におけるRACIN (RACIN)

事前審査登録

包含基準:

1. 署名済みの事前審査インフォームド コンセント フォーム
2. -再発性または転移性固形腫瘍（任意の組織型）を有する患者で、進行性疾患に対する少なくとも1つの標準治療後に進行する
3. 免疫学研究に参加する患者の意欲と同意は必須です
4. 患者を危険にさらすことなく生検にアクセスできる少なくとも 1 つの病変
5. 以前に取得した生検 (事前スクリーニング訪問の最大 12 週間前)、このプロトコルの外で、TIL 評価のために患者の選択を考慮することもできます。 後続のトランスレーショナル研究のための新鮮な腫瘍生検は、ベースラインとして使用され、事前スクリーニング (TIL 状態について生検が行われる場合) またはスクリーニング (TIL 状態について保存生検が使用される場合) で収集されます。 転移性リンパ節からの生検は受け入れられます。
6. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) の臨床パフォーマンス ステータス: 以前の治療ラインの数に関係なく、すべての患者で 0 ～ 1。
7. -平均余命は12週間以上
8. -グリコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症またはその他の遺伝性凝固障害の患者、およびライ症候群の臨床歴のある患者は除外されます

9. -事前スクリーニング期間中に得られた次の検査結果によって定義される適切な血清学（28日目から14日目）。

   1. HIV感染の血清陰性（抗HIV-1 / -2）
   2. B型肝炎感染の血清陰性（HBs Ag、総抗ヘモグロビンC（HBc）、抗HBs）。 B型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性の場合、過去または解決済みのB型肝炎感染（B型肝炎表面抗原HBsAg検査が陰性で、抗HBc抗体検査が陽性であると定義される）の患者が適格です。
   3. C型肝炎感染（抗HCV）の血清反応陰性：患者が抗HCV抗体陽性の場合、患者を登録するにはC型肝炎ウイルス（HCV）RNA陰性を取得する必要があります。

試験登録

包含基準

1. 署名済みの主な研究インフォームド コンセント フォーム
2. -ベースライン生検での免疫組織化学（IHC）による腫瘍浸潤性上皮内クラスター-8陽性T細胞（CD8 + T細胞）の欠如は、腫瘍の高倍率視野あたり<5 CD8 +細胞として定義されます
3. 患者を危険にさらすことなく生検にアクセスできる少なくとも 1 つの病変
4. 陽電子放出断層撮影-コンピューター断層撮影 (PET/CT) スキャンで観察された転移病変の数: フェーズ Ia とフェーズ Ib の両方で、患者は任意の数の転移病変を有する可能性があります。 PET/CT スキャンで確認できる最大 10 個の転移性病変が、研究者の裁量で照射されます。 放射線治療の量、線量、または場所が健康な臓器に近すぎるために、患者を放射線誘発毒性に苦しむ危険にさらす可能性がある転移部位を放射線照射野から除外することは、治験責任医師の裁量に委ねられています。 これが照射される唯一の転移部位である場合、当該患者は研究から除外されます。
5. -心理的、家族的、社会的、または地理的条件の欠如 研究プロトコルの遵守を潜在的に妨げる可能性があります

6. -最初の研究治療の14日前までに得られた以下の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端臓器機能：

   1. -絶対好中球数≥1.5 g / L（登録前の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
   2. 白血球 (WBC) 数 > 2.5 g/L かつ < 15 g/L
   3. リンパ球数≧0.5g/L
   4. -血小板数≥100 g / L（登録前の1週間以内に輸血なし）
   5. -ヘモグロビン≥90 g / L（患者はこの基準を満たすために輸血することができますが、登録前の1週間以内に行うべきではありません）
   6. -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN（ただし、肝転移が記録されている患者を除く：AST、ALTおよびアルカリホスファターゼ≤5 x ULN）
   7. -血清ビリルビン≤1.5 x ULN（例外：血清ビリルビンレベル≤3 x ULNを有するギルバート病の既知または疑いのある患者が登録される場合があります）
   8. -凝固：国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 X ULN PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合。 -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合。
   9. 血清アルブミン > 25 g/L
   10. -Cockcroft-Gaultフォーミュラに基づく血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥40 ml /分
7. 放射線照射を希望する部位への放射線治療歴なし
8. 患者は、登録前に4週間のウォッシュアウト期間が許可されていれば、以前に治療を受けていた可能性があります。 例外：乳癌および前立腺癌のホルモン療法は、研究中継続することが許可されています。

9. -登録前の以前の治療の毒性効果から、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE v4.03）によるグレード1以下への回復。ただし、患者の状態を危険にさらすことはなく、疲労、脱毛症、皮膚障害、安定した神経障害、交換治療を必要とする内分泌障害を含むがこれらに限定されない、いかなる用量の全身免疫抑制ステロイドも必要としない.

   注: その他の病状、またはグレードが高いが適切な治療によって管理されているその他の毒性については、試験委員長との事前の話し合いと同意が必須です。

   注: 患者は、すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、過去 3 週間以内に外科手術を受けた可能性があります。

10. 出産の可能性のある女性 (WOCBP: 子宮摘出術を受けていない性的に成熟した女性、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経していない女性、または血清卵胞刺激ホルモン (FSH) が 4,000 万国際単位 (mIU) 未満の女性/ml):

    1. -治験への参加中、および最後の研究の6か月後から6か月間、許容される2つの避妊方法を使用することに同意する 併用療法および5か月の維持療法後
    2. 女性は、登録前7日以内に尿妊娠検査で陰性でなければなりません。 陽性の尿検査は、血清妊娠検査によって確認するか、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のガイドラインに従って閉経する必要があります。
11. 男性の場合：試験への参加中および最後の試験治療（併用または維持治療）から7か月間、効果的な避妊の2つの許容される方法を使用することに同意します。 この試験に参加する男性の女性パートナーは、試験中および最後の試験治療（併用または維持）から7か月間、少なくとも1つの効果的な避妊方法を使用する必要があります。

除外基準:

1. 軟部肉腫、膠芽腫、またはリンパ腫の患者は除外されます。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. 症候性の脳または軟髄膜疾患;脳転移は少なくとも6か月間安定している必要があります
4. コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）

5. -制御されていない高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたはCa > 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法またはデノスマブの継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症

   a) 特に骨格イベントを予防するためにビスフォスフォネート療法またはデノスマブを受けており、臨床的に重大な高カルシウム血症の病歴がない患者は適格です。

6. 12週間未満の平均余命
7. 現在、最近（登録前4週間以内）、または実験的薬物研究への参加を計画している
8. ニューヨーク心臓協会のクラス II 以上のうっ血性心不全
9. -登録前6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴
10. -登録前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
11. -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） 登録前の6か月以内）
12. -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
13. -活動的な消化性または十二指腸潰瘍の患者（登録前4週間以内）
14. -ジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾール、プラスグレル、またはチカグレルの現在または最近（登録前の14日以内）の治療使用

15. -現在または最近（登録前の14日以内）に全用量の経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬を治療（予防ではなく）目的で使用している

    1. 静脈アクセス装置の開存性に対する予防的抗凝固療法は、エージェントの活動が国際正規化比 (INR) < 1.5 x ULN となり、登録前の 2 週間以内に aPTT が正常範囲内にある場合に許可されます。
    2. 低分子量ヘパリン（エノキサパリンなど）の予防的使用は許可されています。
16. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品に対するアレルギーの病歴
17. -治験薬（IMP）のいずれかのコンポーネントに対する既知の過敏症

18. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 次の例外が考慮されます。

    1. 安定した用量の甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、この研究に適格です。
    2. -安定したインスリンレジメンで制御されたI型糖尿病の患者は適格です
19. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤誘発性肺炎、特発性肺炎、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでの活動性肺炎の証拠。 例外：以前の放射線照射野（線維症）における放射線肺臓炎の病歴は、このプロトコルの一部としてこの領域が現在の低線量照射を受けていない場合に限り許可されます。
20. -登録前4週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院を含むがこれらに限定されない）
21. -登録前2週間以内の感染の徴候または症状
22. -登録前の2週間以内に治療用の経口またはIV抗生物質を受け取りました。 例外: 定期的な抗生物質の予防投与を受けている患者 (例えば、慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため、または抜歯のため) は適格です。
23. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
24. -登録前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与。 例外: インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの季節 (およそ 10 月から 3 月) にのみ行う必要があります。 -患者は、登録前の4週間以内または研究中のいつでも、生の弱毒インフルエンザワクチンを受けてはなりません。
25. 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見
26. 抗プログラム細胞死-1（PD1）、抗プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連4（CTLA-4）による以前の治療を受けた患者は、登録することができます。最後の投与から登録までに少なくとも 5 半減期 (約 75 日) が経過しており、そのような治療による重度の免疫介在性副作用の履歴はありません (NCI CTCAE グレード 3 および 4)。
27. -全身性免疫刺激剤（インターフェロン-アルファ（IFN-α）、インターロイキン-2（IL-2）を含むがこれらに限定されない）による治療 6週間以内または薬物の5半減期のいずれか短い方、事前登録

28. -全身免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子（抗TNF）を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前の2週間以内のエージェント）

    1. -急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気に対するデキサメタゾンの1回投与など）または生理学的補充投与（プレドニゾン5〜7.5 mg /日）を受けた患者 副腎不全のために研究に登録することができます.
    2. 吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。