RACIN hos patienter med avancerede TIL-negative solide tumorer (RACIN)

Tilmelding til forhåndsscreening

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet formular til informeret samtykke før screening
2. Patienter med tilbagevendende eller metastatisk solid tumor (enhver histologi), som udvikler sig efter mindst én standardbehandling for fremskreden sygdom
3. Patientens vilje og accept til at deltage i immunologisk forskning er obligatorisk
4. Mindst én læsion tilgængelig for biopsi uden at sætte patienten i fare
5. Biopsier opnået tidligere (inden for maksimalt 12 uger før præ-screeningsbesøg), uden for denne protokol, til TIL-vurdering kan også overvejes til patientudvælgelse. Friske tumorbiopsier til efterfølgende translationelle undersøgelser vil blive brugt som baseline og indsamlet ved præ-screening (når biopsi vil blive udført for TIL-status) eller ved screening (når arkivbiopsi vil blive brugt til TIL-status). Biopsi fra metastaserende lymfeknuder accepteres.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinisk præstationsstatus: 0-1 for alle patienter, uafhængigt af antallet af tidligere behandlingslinjer.
7. Forventet levetid på ≥ 12 uger
8. Patienter med glycose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD) mangel eller enhver anden arvelig koagulationsforstyrrelse er udelukket, såvel som patienter med klinisk historie med Reye syndrom

9. Tilstrækkelig serologi defineret af følgende laboratorieresultater opnået under præ-screeningsperioden (dag-28 til dag-14).

   1. Seronegativ for HIV-infektion (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ for hepatitis B-infektion (HBs Ag, total anti-hæmoglobin C (HBc), anti-HBs). Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B-overfladeantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistoftest) er kvalificerede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA-test er negativ.
   3. Seronegativ for hepatitis C-infektion (anti-HCV): hvis en patient har positivt anti-HCV-antistof, skal der indhentes et negativt hepatitis C-virus (HCV) RNA for at registrere patienten.

Studieregistrering

Inklusionskriterier

1. Underskrevet hovedundersøgelse Formular for informeret samtykke
2. Fravær af tumorinfiltrerende intraepitelial klynge af differentierings-8 positive T-celler (CD8+ T-celler) ved immunhistokemi (IHC) på basislinjebiopsi defineret som <5 CD8+ celler pr. højeffektfelt af tumor
3. Mindst én læsion tilgængelig for biopsi uden at sætte patienten i fare
4. Antal metastatiske læsioner set på Positron-emissionstomografi-computertomografi (PET/CT)-scanning: for både fase Ia og fase Ib kan patienten have et hvilket som helst antal metastatiske læsioner. Maksimalt 10 metastatiske læsioner, der er synlige ved PET/CT-scanning, vil blive bestrålet efter investigatorens skøn. Det er efter investigatorens skøn at udelukke et metastatisk sted fra strålingsfeltet, som på grund af strålebehandlingsvolumen, dosis eller placering for tæt på et sundt organ kan sætte patienten i fare for at lide af strålingsinduceret toksicitet. Hvis dette ville være det eneste metastatiske sted, der skal bestråles, vil den pågældende patient blive udelukket fra undersøgelsen.
5. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 g/L (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før registrering)
   2. Hvide blodlegemer (WBC) tæller > 2,5 g/L og < 15 g/L
   3. Lymfocyttal ≥ 0,5 g/L
   4. Blodpladetal ≥ 100 g/L (uden transfusion inden for 1 uge før registrering)
   5. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium, men det bør ikke ske inden for 1 uge før registrering)
   6. Serumalaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (med undtagelse for patienter med dokumenterede levermetastaser: AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN)
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (med undtagelse af: patienter med kendt eller mistanke om Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN kan tilmeldes)
   8. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller Partial Thromboplastin Time (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
   9. Serumalbumin > 25 g/L
   10. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min på basis af Cockcroft-Gault Formula
7. Ingen forudgående strålebehandling i områder med ønsket stråling
8. Patienter kan have haft tidligere behandling, forudsat at en udvaskningsperiode på 4 uger før registrering er tilladt. Undtagelse: hormonbehandling mod bryst- og prostatacancer er tilladt at fortsætte under undersøgelsen.

9. Restitution fra eventuelle toksiske virkninger af tidligere behandling før registrering til ≤ Grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03) bortset fra toksiciteter beskrevet nedenfor, da de ikke bringer patientens tilstand i fare og gør kræver ikke systemiske immunsuppressive steroider i nogen dosis, inklusive, men ikke begrænset til: træthed, alopeci, hudlidelser, stabil neuropati, endokrinopatier, der kræver erstatningsbehandling.

   Bemærk: For andre medicinske tilstande eller for enhver anden toksicitet med en højere grad, men kontrolleret af passende behandling, er forudgående diskussion og aftale med forsøgslederen obligatorisk.

   Bemærk: Patienter kan have gennemgået kirurgiske indgreb inden for de seneste 3 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.

10. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP: seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder eller har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) < 40 millioner internationale enheder (mIU) /ml):

    1. Aftale om at bruge 2 acceptable præventionsmetoder under deltagelse i forsøget og i 6 måneder efter sidste undersøgelses kombinerede behandling og efter 5 måneders vedligeholdelsesbehandling
    2. Kvinder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før registrering. En positiv urintest skal bekræftes af en serumgraviditetstest eller overgangsalderen i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. For mænd: aftale om at bruge 2 acceptable metoder til effektiv prævention under deltagelse i forsøget og i 7 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling (kombineret eller vedligeholdelsesbehandling). Kvindelige partnere til mænd, der deltager i dette forsøg, skal også bruge mindst én metode til effektiv prævention under forsøget og 7 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling (kombineret eller vedligeholdelse).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med bløddelssarkom, glioblastom eller lymfom er udelukket.
2. Gravide eller ammende kvinder.
3. Symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal sygdom; eventuelle hjernemetastaser skal være stabile i mindst 6 måneder
4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

5. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab

   a) Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forebygge skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.

6. Forventet levetid på < 12 uger
7. Aktuel, nylig (inden for 4 uger før registrering) eller planlagt deltagelse i et eksperimentelt lægemiddelstudie
8. New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjertesvigt
9. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering
10. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før registrering
11. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før registrering)
12. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
13. Patienter med aktiv peptisk eller duodenal ulceration (inden for 4 uger før registrering)
14. Aktuel eller nylig (inden for 14 dage før registrering) behandlingsbrug af dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel, cilostazol, prasugrel eller ticagrelor

15. Aktuel eller nylig (inden for 14 dage før registrering) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål

    1. Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i et International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 2 uger før registrering.
    2. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (f.eks. enoxaparin) er tilladt.
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller
17. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelsesmedicinske produkter (IMP'er)

18. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis. Følgende undtagelser tages i betragtning:

    1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
    2. Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede
19. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografi (CT) scanning. Undtagelse: historie med strålingspneumonitis i tidligere strålingsfelt (fibrose) er tilladt, forudsat at dette område ikke gennemgår aktuel lavdosisbestråling som en del af denne protokol.
20. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før registrering inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
21. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før registrering
22. Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før registrering. Undtagelse: Patienter, der modtager rutinemæssig antibiotikaprofylakse (f.eks. for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom eller til tandudtrækning) er berettigede.
23. Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
24. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før registrering. Undtagelse: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før registrering eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
25. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
26. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-programmeret celledød-1 (PD1), anti-programmeret celledødsligand-1 (PD-L1) eller anti-Cytotoxic T-lymfocyt Associated 4 (CTLA-4), kan tilmeldes, forudsat der er gået mindst 5 halveringstider (ca. 75 dage) fra den sidste dosis til registreringen, og der var ingen historie med alvorlige immunmedierede bivirkninger fra en sådan behandling (NCI CTCAE Grade 3 og 4).
27. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-alfa (IFN-a), interleukin-2 (IL-2)) af en eller anden grund inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, forudgående registrering

28. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor (anti-TNF) midler) inden for 2 uger før registrering

    1. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) eller fysiologiske erstatningsdoser (dvs. prednison 5-7,5 mg/dag) for binyrebarkinsufficiens, kan inkluderes i undersøgelsen .
    2. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.