RACIN in pazienti con tumori solidi avanzati TIL-negativi (RACIN)

Registrazione pre-screening

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato pre-screening firmato
2. Pazienti con tumore solido ricorrente o metastatico (qualsiasi istologia), che progrediscono dopo almeno una terapia standard per malattia avanzata
3. La disponibilità e l'accettazione del paziente a partecipare alla ricerca immunologica è obbligatoria
4. Almeno una lesione accessibile alla biopsia senza mettere a rischio il paziente
5. Le biopsie ottenute in precedenza (entro un massimo di 12 settimane prima della visita di pre-screening), al di fuori di questo protocollo, per la valutazione del TIL possono essere prese in considerazione anche per la selezione dei pazienti. Le biopsie tumorali fresche per i successivi studi traslazionali saranno utilizzate come linea di base e raccolte al pre-screening (quando verrà eseguita la biopsia per lo stato TIL) o allo screening (quando verrà utilizzata la biopsia d'archivio per lo stato TIL). La biopsia dei linfonodi metastatici è accettata.
6. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 per tutti i pazienti, indipendentemente dal numero di precedenti linee di terapia.
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
8. Sono esclusi i pazienti con deficit di glicosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) o qualsiasi altro disturbo ereditario della coagulazione, così come i pazienti con anamnesi clinica di sindrome di Reye

9. Sierologia adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti durante il periodo di pre-screening (dal giorno 28 al giorno 14).

   1. Sieronegativo per l'infezione da HIV (anti-HIV-1/-2)
   2. Sieronegativo per infezione da epatite B (HBs Ag, anti-emoglobina C totale (HBc), anti-HBs). I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test HBsAg dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e un test degli anticorpi anti-HBc positivo) sono idonei, se il test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo.
   3. Sieronegativo per infezione da epatite C (anti-HCV): se un paziente ha un anticorpo anti-HCV positivo, è necessario ottenere un RNA del virus dell'epatite C (HCV) negativo per registrare il paziente.

Iscrizione allo studio

Criterio di inclusione

1. Studio principale firmato Modulo di consenso informato
2. Assenza di tumore intraepiteliale infiltrante Cluster di differenziazione-8 cellule T positive (cellule T CD8+) mediante immunoistochimica (IHC) sulla biopsia al basale definita come <5 cellule CD8+ per campo ad alto ingrandimento del tumore
3. Almeno una lesione accessibile alla biopsia senza mettere a rischio il paziente
4. Numero di lesioni metastatiche visualizzate alla tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET/TC): sia per la fase Ia che per la fase Ib, il paziente può avere un numero qualsiasi di lesioni metastatiche. Un massimo di 10 lesioni metastatiche visibili alla scansione PET/TC saranno irradiate a discrezione dello sperimentatore. È a discrezione dello sperimentatore escludere un sito metastatico dal campo di radiazione che, a causa del volume, della dose o della posizione della radioterapia troppo vicino a un organo sano, può mettere il paziente a rischio di soffrire di tossicità indotta da radiazioni. Se questo fosse l'unico sito metastatico da irradiare, il paziente interessato sarà escluso dallo studio.
5. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente ostacolante il rispetto del protocollo di studio

6. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 g/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti nelle 2 settimane precedenti la registrazione)
   2. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2,5 g/L e < 15 g/L
   3. Conta dei linfociti ≥ 0,5 g/L
   4. Conta piastrinica ≥ 100 g/L (senza trasfusione entro 1 settimana prima della registrazione)
   5. Emoglobina ≥ 90 g/L (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio, ma non devono essere effettuati entro 1 settimana prima della registrazione)
   6. Alanina aminotransferasi sierica (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche documentate: AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN)
   7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione di: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota o sospetta che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
   8. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
   9. Albumina sierica > 25 g/L
   10. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min sulla base della formula di Cockcroft-Gault
7. Nessuna precedente radioterapia nelle aree di radiazione desiderata
8. I pazienti possono aver ricevuto una terapia precedente, a condizione che sia consentito un periodo di sospensione di 4 settimane prima della registrazione. Eccezione: la terapia ormonale per il cancro al seno e alla prostata può essere continuata durante lo studio.

9. Recupero da qualsiasi effetto tossico della terapia precedente prima della registrazione a ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03) del National Cancer Institute, ad eccezione delle tossicità descritte di seguito, in quanto non mettono a rischio le condizioni del paziente e non non richiedono steroidi immunosoppressori sistemici a qualsiasi dose, inclusi ma non limitati a: affaticamento, alopecia, disturbi della pelle, neuropatia stabile, endocrinopatie che richiedono un trattamento sostitutivo.

   Nota: per altre condizioni mediche, o per qualsiasi altra tossicità di grado superiore ma controllata da un trattamento adeguato, è obbligatoria la discussione preventiva e l'accordo con il presidente della sperimentazione.

   Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

10. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 milioni di unità internazionali (mIU) /ml):

    1. Accordo per l'uso di 2 metodi contraccettivi accettabili durante la partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento combinato dello studio e dopo 5 mesi di trattamento di mantenimento
    2. Le donne devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero o menopausa secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. Per gli uomini: consenso all'uso di 2 metodi accettabili di contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio (trattamento combinato o di mantenimento). Anche le partner di sesso femminile di uomini che partecipano a questo studio devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e 7 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio (combinato o di mantenimento).

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i pazienti con sarcoma dei tessuti molli, glioblastoma o linfoma.
2. Donne incinte o che allattano.
3. Cervello sintomatico o malattia leptomeningea; eventuali metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 6 mesi
4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

5. Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab

   a) Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificatamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa.

6. Aspettativa di vita < 12 settimane
7. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane prima della registrazione) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco
8. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association
9. Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione
10. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
11. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima della registrazione)
12. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
13. Pazienti con ulcera peptica o duodenale attiva (entro 4 settimane prima della registrazione)
14. Uso attuale o recente (entro 14 giorni prima della registrazione) del trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel, cilostazolo, prasugrel o ticagrelor

15. Uso attuale o recente (entro 14 giorni prima della registrazione) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico)

    1. L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 2 settimane prima della registrazione.
    2. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (ad es. enoxaparina).
16. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione o allergia a biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei medicinali sperimentali (IMP)

18. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Sono considerate le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
    2. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con un regime insulinico stabile
19. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace di screening. Eccezione: la storia di polmonite da radiazioni in un precedente campo di radiazioni (fibrosi) è consentita a condizione che quest'area non sia attualmente sottoposta a irradiazione a bassa dose come parte di questo protocollo.
20. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la registrazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
21. Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima della registrazione
22. Ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della registrazione. Eccezione: i pazienti che ricevono profilassi antibiotica di routine (ad esempio, per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica o per l'estrazione dentale) sono ammissibili.
23. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
24. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione. Eccezione: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo e attenuato entro 4 settimane prima della registrazione o in qualsiasi momento durante lo studio.
25. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
26. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-Programmed Cell Death-1 (PD1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) o anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA-4) possono essere arruolati, a condizione sono trascorse almeno 5 emivite (circa 75 giorni) dall'ultima dose alla registrazione e non vi erano anamnesi di gravi effetti avversi immuno-mediati da tale terapia (grado 3 e 4 NCI CTCAE).
27. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone-alfa (IFN-a), interleuchina-2 (IL-2)) per qualsiasi motivo entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, previa registrazione

28. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF)) entro 2 settimane prima della registrazione

    1. Possono essere arruolati nello studio pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) o dosi fisiologiche sostitutive (ad es. prednisone 5-7,5 mg/giorno) per l'insufficienza surrenalica .
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).