RACIN hos pasienter med avansert TIL-negative solide svulster (RACIN)

Registrering før screening

Inklusjonskriterier:

1. Signert forhåndskontrollskjema for informert samtykke
2. Pasienter med tilbakevendende eller metastatisk solid tumor (hvilken som helst histologi), som progredierer etter minst én standardbehandling for avansert sykdom
3. Pasientens vilje og aksept for å delta i immunologisk forskning er obligatorisk
4. Minst én lesjon tilgjengelig for biopsi uten å sette pasienten i fare
5. Biopsier innhentet tidligere (innen maksimalt 12 uker før pre-screening-besøk), utenfor denne protokollen, for TIL-vurdering kan også vurderes for pasientvalg. Ferske tumorbiopsier for påfølgende translasjonsstudier vil bli brukt som baseline og samlet inn ved pre-screening (når biopsi vil bli utført for TIL-status) eller ved screening (når arkivbiopsi vil bli brukt for TIL-status). Biopsi fra metastatiske lymfeknuter er akseptert.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinisk ytelsesstatus: 0-1 for alle pasienter, uavhengig av antall tidligere behandlingslinjer.
7. Forventet levealder på ≥ 12 uker
8. Pasienter med glykose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel eller andre arvelige koagulasjonsforstyrrelser er ekskludert, så vel som pasienter med klinisk historie med Reye syndrom

9. Adekvat serologi definert av følgende laboratorieresultater oppnådd under pre-screeningsperioden (dag-28 til dag-14).

   1. Seronegativ for HIV-infeksjon (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ for hepatitt B-infeksjon (HBs Ag, total anti-hemoglobin C (HBc), anti-HBs). Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B-overflateantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistofftest) er kvalifisert hvis DNA-testen for hepatitt B-virus (HBV) er negativ.
   3. Seronegativ for hepatitt C-infeksjon (anti-HCV): hvis en pasient har positivt anti-HCV-antistoff, må et negativt hepatitt C-virus (HCV) RNA skaffes for å registrere pasienten.

Studieregistrering

Inklusjonskriterier

1. Signert hovedstudie Informert samtykkeskjema
2. Fravær av tumor-infiltrerende intraepitelial klynge av differensiering-8 positive T-celler (CD8+ T-celler) ved immunhistokjemi (IHC) på baseline biopsi definert som <5 CD8+ celler per høyeffektfelt av tumor
3. Minst én lesjon tilgjengelig for biopsi uten å sette pasienten i fare
4. Antall metastatiske lesjoner sett på Positron-emisjonstomografi-computertomografi (PET/CT) skanning: for både fase Ia og fase Ib kan pasienten ha et hvilket som helst antall metastatiske lesjoner. Maksimalt 10 metastatiske lesjoner synlige ved PET/CT-skanning vil bli bestrålt etter utrederens skjønn. Det er etter etterforskerens skjønn å ekskludere et metastatisk sted fra strålefeltet som på grunn av strålebehandlingsvolumet, dosen eller plasseringen for nær et friskt organ kan sette pasienten i fare for å lide av strålingsindusert toksisitet. Hvis dette er det eneste metastatiske stedet som skal bestråles, vil den aktuelle pasienten bli ekskludert fra studien.
5. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 g/l (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før registrering)
   2. Hvite blodlegemer (WBC) teller > 2,5 g/L og < 15 g/L
   3. Lymfocyttantall ≥ 0,5 g/L
   4. Blodplateantall ≥ 100 g/L (uten transfusjon innen 1 uke før registrering)
   5. Hemoglobin ≥ 90 g/L (pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet, men det bør ikke gjøres innen 1 uke før registrering)
   6. Serumalaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (med unntak for pasienter med dokumenterte levermetastaser: AST, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN)
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (med unntak for: pasienter med kjent eller mistanke om Gilberts sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan bli registrert)
   8. Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller Partial Tromboplastin Time (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
   9. Serumalbumin > 25 g/L
   10. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min på grunnlag av Cockcroft-Gault Formula
7. Ingen tidligere strålebehandling i områder med ønsket stråling
8. Pasienter kan ha hatt tidligere behandling forutsatt at en utvaskingsperiode på 4 uker før registrering er tillatt. Unntak: hormonbehandling for bryst- og prostatakreft tillates fortsatt under studien.

9. Gjenoppretting fra eventuelle toksiske effekter av tidligere behandling før registrering til ≤ grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03) bortsett fra toksisiteter beskrevet nedenfor, da de ikke setter pasientens tilstand i fare og gjør krever ikke systemiske immunsuppressive steroider i noen dose, inkludert men ikke begrenset til: tretthet, alopecia, hudsykdommer, stabil nevropati, endokrinopatier som krever erstatningsbehandling.

   Merk: For andre medisinske tilstander, eller for annen toksisitet med høyere grad, men kontrollert av adekvat behandling, er det obligatorisk å diskutere og avtale med prøvelederen på forhånd.

   Merk: Pasienter kan ha gjennomgått kirurgiske prosedyrer i løpet av de siste 3 ukene, så lenge all toksisitet har kommet seg til grad 1 eller mindre.

10. For kvinner i fertil alder (WOCBP: kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 måneder på rad eller har et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) < 40 millioner internasjonale enheter (mIU) /ml):

    1. Enighet om å bruke 2 akseptable prevensjonsmetoder under deltakelse i forsøket og i 6 måneder etter siste studiekombinasjonsbehandling og etter 5 måneders vedlikeholdsbehandling
    2. Kvinner må ha negativ uringraviditetstest innen 7 dager før registrering. En positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest, eller overgangsalder i henhold til retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. For menn: avtale om å bruke 2 akseptable metoder for effektiv prevensjon under deltakelse i forsøket og i 7 måneder etter siste studiebehandling (kombinert eller vedlikeholdsbehandling). Kvinnelige partnere til menn som deltar i denne studien må også bruke minst én metode for effektiv prevensjon under forsøket og 7 måneder etter siste studiebehandling (kombinert eller vedlikehold).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med bløtvevssarkom, glioblastom eller lymfom er ekskludert.
2. Gravide eller ammende kvinner.
3. Symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal sykdom; eventuelle hjernemetastaser må være stabile i minst 6 måneder
4. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

5. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab

   a) Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert.

6. Forventet levealder < 12 uker
7. Pågående, nylig (innen 4 uker før registrering), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell legemiddelstudie
8. New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt
9. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering
10. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før registrering
11. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før registrering)
12. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
13. Pasienter med aktiv peptisk eller duodenal sårdannelse (innen 4 uker før registrering)
14. Nåværende eller nylig (innen 14 dager før registrering) behandlingsbruk av dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel, cilostazol, prasugrel eller ticagrelor

15. Nåværende eller nylig (innen 14 dager før registrering) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål

    1. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 2 uker før registrering.
    2. Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (f.eks. enoksaparin) er tillatt.
16. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster
17. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesmedisinene (IMPs)

18. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt. Følgende unntak vurderes:

    1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien.
    2. Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert
19. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av thorax Computerized Tomography (CT). Unntak: historie med strålingspneumonitt i tidligere strålefelt (fibrose) er tillatt forutsatt at dette området ikke gjennomgår nåværende lavdosebestråling som en del av denne protokollen.
20. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før registrering inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
21. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før registrering
22. Fikk terapeutisk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før registrering. Unntak: Pasienter som får rutinemessig antibiotikaprofylakse (f.eks. for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom eller for tannekstraksjon) er kvalifisert.
23. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
24. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før registrering. Unntak: influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før registrering eller på noe tidspunkt under studien.
25. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
26. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-Programmert Cell Death-1 (PD1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) eller anti-Cytotoxic T-lymfocyte Associated 4 (CTLA-4) kan bli registrert, forutsatt at minst 5 halveringstider (ca. 75 dager) har gått fra siste dose til registrering og det var ingen historie med alvorlige immunmedierte bivirkninger fra slik behandling (NCI CTCAE grad 3 og 4).
27. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon-alfa (IFN-a), interleukin-2 (IL-2)) uansett årsak innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering

28. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (anti-TNF) midler) innen 2 uker før registrering

    1. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose av deksametason mot kvalme) eller fysiologiske erstatningsdoser (dvs. prednison 5-7,5 mg/dag) for binyrebarksvikt kan inkluderes i studien .
    2. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.