RACIN u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi TIL-ujemnymi (RACIN)

Rejestracja przed badaniem

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody przed badaniem przesiewowym
2. Pacjenci z nawracającym lub przerzutowym guzem litym (o dowolnej histologii), u których nastąpiła progresja po co najmniej jednej standardowej terapii zaawansowanej choroby
3. Chęć i akceptacja pacjenta do udziału w badaniach immunologicznych jest obowiązkowa
4. Co najmniej jedna zmiana dostępna do biopsji bez narażania pacjenta
5. Biopsje pobrane wcześniej (w ciągu maksymalnie 12 tygodni przed wizytą przesiewową), poza tym protokołem, do oceny TIL można również wziąć pod uwagę przy selekcji pacjentów. Świeże biopsje guza do kolejnych badań translacyjnych zostaną wykorzystane jako punkt odniesienia i zebrane podczas wstępnego badania przesiewowego (kiedy biopsja zostanie przeprowadzona w celu uzyskania statusu TIL) lub podczas badania przesiewowego (kiedy biopsja archiwalna zostanie wykorzystana w celu uzyskania statusu TIL). Akceptowana jest biopsja węzłów chłonnych z przerzutami.
6. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 dla wszystkich pacjentów, niezależnie od liczby poprzednich linii terapii.
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
8. Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glikozo-6-fosforanowej (G6PD) lub jakimkolwiek innym dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia są wykluczeni, a także pacjenci z zespołem Reye'a w wywiadzie klinicznym

9. Odpowiednia serologia zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w okresie poprzedzającym badanie przesiewowe (od dnia 28 do dnia 14).

   1. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem HIV (anty-HIV-1/-2)
   2. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBs Ag, całkowita anty-hemoglobina C (HBc), anty-HBs). Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc) kwalifikują się, jeśli wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest ujemny.
   3. Seronegatywny w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV): jeśli pacjent ma dodatnie przeciwciała anty-HCV, aby zarejestrować pacjenta, należy uzyskać ujemny wynik RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Rejestracja na studia

Kryteria przyjęcia

1. Podpisany formularz świadomej zgody na badanie główne
2. Brak naciekającego guza śródnabłonkowego skupiska różnicujących się 8 limfocytów T (limfocytów T CD8+) metodą immunohistochemiczną (IHC) w biopsji początkowej, zdefiniowanej jako <5 komórek CD8+ na pole o dużej mocy guza
3. Co najmniej jedna zmiana dostępna do biopsji bez narażania pacjenta
4. Liczba zmian przerzutowych widocznych na skanie pozytronowej tomografii emisyjnej-tomografii komputerowej (PET/CT): zarówno w fazie Ia, jak iw fazie Ib u pacjenta może występować dowolna liczba zmian przerzutowych. Maksymalnie 10 zmian przerzutowych widocznych w badaniu PET/CT zostanie napromieniowanych według uznania badacza. Do decyzji badacza należy wyłączenie z pola promieniowania miejsca przerzutu, które ze względu na wielkość radioterapii, dawkę lub lokalizację zbyt blisko zdrowego narządu może narazić pacjenta na toksyczność wywołaną promieniowaniem. Jeśli byłoby to jedyne miejsce przerzutów do napromieniania, dany pacjent zostanie wykluczony z badania.
5. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania

6. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 g/l (bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed rejestracją)
   2. Liczba białych krwinek (WBC) > 2,5 g/l i < 15 g/l
   3. Liczba limfocytów ≥ 0,5 g/l
   4. Liczba płytek krwi ≥ 100 g/l (bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją)
   5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium, ale nie należy tego robić w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją)
   6. Aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i fosfataza alkaliczna w surowicy ≤ 2,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT, ALT i fosfataza zasadowa ≤ 5 x GGN)
   7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem: pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN może zostać włączone)
   8. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
   9. Albumina surowicy > 25 g/l
   10. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta
7. Brak wcześniejszej radioterapii w obszarach pożądanego promieniowania
8. Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej terapii, pod warunkiem, że dozwolony jest okres wypłukiwania wynoszący 4 tygodnie przed rejestracją. Wyjątek: terapia hormonalna raka piersi i prostaty może być kontynuowana w trakcie badania.

9. Powrót do zdrowia po wszelkich toksycznych skutkach wcześniejszej terapii przed rejestracją do stopnia ≤ 1. według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03), z wyjątkiem toksyczności opisanych poniżej, ponieważ nie zagrażają one stanowi pacjenta i nie nie wymagają ogólnoustrojowych sterydów immunosupresyjnych w żadnej dawce, w tym między innymi: zmęczenie, łysienie, choroby skóry, stabilna neuropatia, endokrynopatie wymagające leczenia zastępczego.

   Uwaga: w przypadku innych schorzeń lub jakiejkolwiek innej toksyczności wyższego stopnia, ale kontrolowanej przez odpowiednie leczenie, obowiązkowa jest uprzednia dyskusja i uzgodnienie z przewodniczącym badania.

   Uwaga: Pacjenci mogli być poddani zabiegom chirurgicznym w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

10. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP: dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub mają hormon folikulotropowy (FSH) w surowicy < 40 milionów jednostek międzynarodowych (mIU) /ml):

    1. Zgoda na stosowanie 2 dopuszczalnych metod antykoncepcji podczas udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po ostatnim badaniu połączonym i po 5 miesiącach leczenia podtrzymującego
    2. Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy lub menopauzą zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. Dla mężczyzn: zgoda na stosowanie 2 dopuszczalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym (leczenie skojarzone lub leczenie podtrzymujące). Partnerki mężczyzn biorących udział w tym badaniu muszą również stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i 7 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym (połączonym lub podtrzymującym).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z mięsakiem tkanek miękkich, glejakiem lub chłoniakiem są wykluczeni.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Objawowa choroba mózgu lub opon mózgowych; wszelkie przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 6 miesięcy
4. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

5. Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem

   a) Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii.

6. Oczekiwana długość życia < 12 tygodni
7. Obecny, niedawny (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku
8. Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association
9. Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
10. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
11. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją)
12. Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
13. Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją)
14. Obecne lub niedawne (w ciągu 14 dni przed rejestracją) stosowanie w leczeniu dipiramidolu, tiklopidyny, klopidogrelu, cilostazolu, prasugrelu lub tikagreloru

15. Obecne lub niedawne (w ciągu 14 dni przed rejestracją) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych)

    1. Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie środka prowadzi do międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) < 1,5 x ULN, a aPTT mieści się w granicach normy w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
    2. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparyny).
16. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego
17. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych produktów leczniczych (IMP)

18. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Rozważane są następujące wyjątki:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    2. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I stosujący stabilny schemat insuliny
19. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Wyjątek: dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w poprzednim polu napromieniowania (zwłóknienie), pod warunkiem, że obszar ten nie jest poddawany aktualnemu napromienianiu niską dawką w ramach tego protokołu.
20. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
21. Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
22. Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Wyjątek: kwalifikują się pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (np. w celu zapobiegania zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub w celu usunięcia zęba).
23. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
24. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. Wyjątek: szczepienie przeciwko grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni poprzedzających rejestrację lub w jakimkolwiek momencie badania.
25. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
26. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie Ligandem-1 przeciwko Programowanej Śmierci Komórki (PD1), Ligandem-1 przeciwko Programowanej Śmierci Komórki (PD-L1) lub Ligandem 4 przeciwko cytotoksycznym limfocytom T (CTLA-4) mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że od ostatniej dawki do rejestracji upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania (około 75 dni) i nie stwierdzono w wywiadzie ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z taką terapią (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE).
27. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa (IFN-a), interleukiną-2 (IL-2)) z jakiegokolwiek powodu w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, po wcześniejszej rejestracji

28. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF)) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymywali doraźne, niskodawkowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) lub fizjologiczne dawki zastępcze (tj. prednizon w dawce 5-7,5 mg/dobę) z powodu niewydolności kory nadnerczy .
    2. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).