RACIN em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados TIL-negativos (RACIN)

Inscrição pré-triagem

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado antes da triagem
2. Pacientes com tumor sólido recorrente ou metastático (qualquer histologia), que progridem após pelo menos uma terapia padrão para doença avançada
3. A vontade e aceitação do paciente em participar da pesquisa imunológica é obrigatória
4. Pelo menos uma lesão acessível à biópsia sem colocar o paciente em risco
5. Biópsias obtidas anteriormente (no máximo 12 semanas antes da visita pré-triagem), fora deste protocolo, para avaliação de TIL também podem ser consideradas para seleção de pacientes. Biópsias de tumor fresco para estudos translacionais subsequentes serão usadas como linha de base e coletadas na pré-triagem (quando a biópsia for realizada para o status TIL) ou na triagem (quando a biópsia de arquivo for usada para o status TIL). Biópsia de linfonodos metastáticos é aceita.
6. Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 para todos os pacientes, independentemente do número de linhas de terapia anteriores.
7. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
8. Pacientes com deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) ou qualquer outro distúrbio hereditário da coagulação são excluídos, bem como pacientes com história clínica de síndrome de Reye

9. Sorologia adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos durante o período pré-triagem (dia-28 a dia-14).

   1. Soronegativo para infecção por HIV (anti-HIV-1/-2)
   2. Soronegativo para infecção por hepatite B (HBs Ag, anti-hemoglobina C total (HBc), anti-HBs). Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg do antígeno de superfície da hepatite B negativo e um teste de anticorpo anti-HBc positivo) são elegíveis, se o teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) for negativo.
   3. Soronegativo para infecção por hepatite C (anti-HCV): se um paciente tem anticorpo anti-HCV positivo, um RNA negativo do vírus da hepatite C (HCV) precisa ser obtido para registrar o paciente.

Registro do estudo

Critério de inclusão

1. Formulário de Consentimento Informado do estudo principal assinado
2. Ausência de cluster de diferenciação intraepitelial infiltrante do tumor - 8 células T positivas (células T CD8+) por imuno-histoquímica (IHC) na biópsia inicial definida como <5 células CD8+ por campo de alta potência do tumor
3. Pelo menos uma lesão acessível à biópsia sem colocar o paciente em risco
4. Número de lesões metastáticas visualizadas na tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET/CT): tanto para a Fase Ia quanto para a Fase Ib, o paciente pode ter qualquer número de lesões metastáticas. Um máximo de 10 lesões metastáticas visíveis por PET/CT serão irradiadas a critério do investigador. Fica a critério do investigador excluir um local metastático do campo de radiação que, devido ao volume de radioterapia, dose ou localização muito próxima a um órgão saudável, possa colocar o paciente em risco de sofrer toxicidade induzida por radiação. Se este for o único local metastático a ser irradiado, o paciente em questão será excluído do estudo.
5. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo

6. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 g/L (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do registro)
   2. Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2,5 g/L e < 15 g/L
   3. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 g/L
   4. Contagem de plaquetas ≥ 100 g/L (sem transfusão até 1 semana antes do registro)
   5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério, mas não devem ser feitos dentro de 1 semana antes do registro)
   6. Alanina aminotransferase sérica (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (com exceção de pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN)
   7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (com exceção de: pacientes com doença de Gilbert conhecida ou suspeita que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
   8. Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   9. Albumina sérica > 25 g/L
   10. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 ml/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault
7. Nenhuma radioterapia prévia em áreas de radiação desejada
8. Os pacientes podem ter feito terapia anterior, desde que seja permitido um período de washout de 4 semanas antes do registro. Exceção: a terapia hormonal para câncer de mama e próstata pode continuar durante o estudo.

9. Recuperação de quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior antes do registro para ≤ Grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03), exceto para toxicidades descritas abaixo, pois não colocam em risco a condição do paciente e não não requer esteróides imunossupressores sistêmicos em qualquer dose, incluindo, mas não limitado a: fadiga, alopecia, distúrbios da pele, neuropatia estável, endocrinopatias que requerem tratamento de reposição.

   Nota: para outras condições médicas, ou para qualquer outra toxicidade de grau superior, mas controlada por tratamento adequado, é obrigatória a discussão prévia e o acordo com o presidente do estudo.

   Nota: Os pacientes podem ter sido submetidos a procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.

10. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia, não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm um hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico < 40 milhões de unidades internacionais (mIU) /ml):

    1. Acordo para usar 2 métodos aceitáveis ​​de contracepção durante a participação no estudo e por 6 meses após o tratamento combinado do último estudo e após 5 meses de tratamento de manutenção
    2. As mulheres devem ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 7 dias antes do registro. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico ou menopausa de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. Para homens: concordância em usar 2 métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz durante a participação no estudo e por 7 meses após o último tratamento do estudo (tratamento combinado ou de manutenção). As parceiras de homens que participam deste estudo também devem usar pelo menos um método de contracepção eficaz durante o estudo e 7 meses após o último tratamento do estudo (combinado ou de manutenção).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com sarcoma de tecidos moles, glioblastoma ou linfoma são excluídos.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Doença cerebral ou leptomeníngea sintomática; qualquer metástase cerebral deve ser estável por pelo menos 6 meses
4. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

5. Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe

   a) Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis.

6. Expectativa de vida de < 12 semanas
7. Participação atual, recente (até 4 semanas antes do registro) ou planejada em um estudo experimental de drogas
8. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou maior da New York Heart Association
9. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro
10. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do registro
11. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do registro)
12. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
13. Pacientes com ulceração péptica ou duodenal ativa (dentro de 4 semanas antes do registro)
14. Uso de tratamento atual ou recente (dentro de 14 dias antes do registro) de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol, prasugrel ou ticagrelor

15. Uso atual ou recente (dentro de 14 dias antes do registro) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos)

    1. A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em uma Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5 x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 2 semanas antes do registro.
    2. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (por exemplo, enoxaparina) é permitido.
16. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão ou alergia a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês
17. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos Medicamentos Experimentais (PIMs)

18. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. As seguintes exceções são consideradas:

    1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
    2. Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime estável de insulina são elegíveis
19. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. Exceção: histórico de pneumonite por radiação em campo de radiação anterior (fibrose) é permitido desde que esta área não seja submetida a irradiação atual de baixa dose como parte deste protocolo.
20. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do registro, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
21. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do registro
22. Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do registro. Exceção: pacientes que recebem profilaxia antibiótica de rotina (por exemplo, para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou para extração dentária) são elegíveis.
23. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
24. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do registro. Exceção: a vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do registro ou em qualquer momento durante o estudo.
25. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
26. Pacientes que receberam tratamento anterior com anti-Programmed Cell Death-1 (PD1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA-4) podem ser inscritos, desde que pelo menos 5 meias-vidas (aproximadamente 75 dias) se passaram desde a última dose até o registro e não houve histórico de efeitos adversos imunomediados graves dessa terapia (NCI CTCAE Grau 3 e 4).
27. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon-alfa (IFN-a), interleucina-2 (IL-2)) por qualquer motivo dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, registro prévio

28. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (anti-TNF)) dentro de 2 semanas antes do registro

    1. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) ou doses de reposição fisiológicas (ou seja, prednisona 5-7,5 mg/dia) para insuficiência adrenal podem ser incluídos no estudo .
    2. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.